Genome Med丨张琪/梁伟铖团队揭示衰老通过RNA乙酰转移酶NAT10增强肝纤维化易感性的新机制

摘要：中国是肝病大国，肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化、肝癌等终末期肝病发展过程中的关键步骤。 2023 年世界卫生组织统计数据显示肝病每年导致约 200 万人死亡，而肝硬化和肝细胞癌是肝病患者死亡的主要原因【 1 】。衰老是多种慢性肝病的风险因素。随着年

中国是肝病大国，肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化、肝癌等终末期肝病发展过程中的关键步骤。 2023 年世界卫生组织统计数据显示肝病每年导致约 200 万人死亡，而肝硬化和肝细胞癌是肝病患者死亡的主要原因【 1 】。衰老是多种慢性肝病的风险因素。随着年龄增长，肝脏会出现退行性变化，具体表现为炎症和纤维化加剧等。流行病学调查结果揭示，衰老是诱发肝纤维化的危险因素【 2 】。

研究表明衰老细胞会释放 TGFβ1 。肝脏中的肝星状细胞（ Hepatic Stellate Cells, HSCs ）激活是肝纤维化形成的关键步骤，其中 TGFβ1 同样在 HSCs 的活化和增殖过程中起到关键作用。 TGFβ1 能够促进下游转录因子 SMAD2/3 磷酸化，磷酸化后的 SMAD2/3 入核并激活纤维化相关基因的转录，从而诱导 HSCs 转化为肌成纤维细胞样细胞，最终产生大量细胞外基质成分导致肝脏纤维化【 3 -4 】。因此衰老细胞来源的 TGFβ1 及其下游调控机制成为揭示衰老相关肝纤维化的关键切入点。

近日，来自中山大学附属第三医院生物治疗中心的张琪 / 梁伟铖团队在国际学术期刊 Genome Medicine 上在线发表了题为 Aging increases susceptibility to liver fibrosis through enhanced NAT10-mediated ac4C modification of TGFβ1 mRNA 的研究论文。该研究发现衰老细胞分泌的 TGFβ1 靶向 SMAD2/3 增强 RNA ac4C 乙酰转移酶 NAT10 的 mRNA 转录， NAT10 诱导 TGFβ1 mRNA 发生 ac4C 乙酰化修饰，乙酰化修饰的 TGFβ1 mRNA 会被 RNA 结合蛋白 PTBP1 所识别并提高其稳定性，最终促进 TGFβ1 介导的肝星状细胞活化及肝纤维化的发生。

在该研究中作者使用了四氯化碳诱导的肝纤维化动物模型，比较中年（ 12 月龄）和年轻（ 2 月龄）小鼠对四氯化碳诱导的肝纤维化的易感性。研究发现，中年小鼠比年轻小鼠更容易受到四氯化碳诱导的肝纤维化的影响。接着作者在小鼠模型中检测常见 RNA 修饰酶的变化情况，结果证实 RNA ac4C 乙酰转移酶 NAT10 在衰老及肝纤维化样本中显著上调。追溯其上游调控因子发现肝纤维化经典信号通路 TGFβ1/SMAD 增强 NAT10 的转录。 acRIP-seq 实验发现 NAT10 直接触发 TGFβ1 mRNA 的 ac4C RNA 修饰，并且免疫共沉淀结果显示 NAT10 通过与 RNA 结合蛋白 PTBP1 相互作用，增强 TGFβ1 mRNA 的稳定性。最后动物实验表明使用 NAT10 抑制剂 Remodelin 可减轻肝脏衰老及肝纤维化表型。

该研究将衰老与 RNA 表观修饰结合，为肝纤维化提供了基于表观遗传学的新视角，并使用 NAT10 小分子抑制剂 Remodelin 用于动物实验。这项研究增进了对衰老和肝纤维化之间联系的理解，为开发新型抗纤维化疗法提供了理论基础。