摘要：我们的DNA，正以前所未有的速度在被解码。然而，当我们翻开这本书，试图预测自己未来的健康轨迹时，却常常发现许多段落充满了模棱两可的“注释”。一个被标记为“可能致病”的基因变异，就像是悬在头顶的达摩克利斯之剑，它究竟会不会落下？何时落下？我们长久以来都渴望得到一
我们的DNA，正以前所未有的速度在被解码。然而，当我们翻开这本书，试图预测自己未来的健康轨迹时，却常常发现许多段落充满了模棱两可的“注释”。一个被标记为“可能致病”的基因变异，就像是悬在头顶的达摩克利斯之剑，它究竟会不会落下？何时落下？我们长久以来都渴望得到一个清晰的答案，但遗传学这门古老而又前沿的科学，在给出确切预测时却常常显得力不从心。这背后的核心难题，在于一个叫做“外显率”（Penetrance）的概念。
简单来说，外显率指的是携带某个特定基因变异的个体，在生命周期中实际表现出相关疾病的概率。一个外显率为100%的变异意味着“携带即发病”，而一个外显率为10%的变异则表示，每十个携带者中只有一个会生病。然而，传统的评估方法往往依赖于少数几个患病家族或特定研究队列，这些样本不仅规模小，还存在“选择偏倚”（Ascertainment Bias）——因为研究人员更容易关注那些已经发病的家族，导致评估出的外显率常常被高估。更重要的是，传统方法习惯于将复杂的疾病简化为“有”或“无”的二元对立，忽略了疾病其实是一个从无症状到重症的连续谱。这种“非黑即白”的分类法，无疑削弱了我们对遗传风险评估的精确度。
面对这一困境，研究团队巧妙地将人工智能（AI）的强大算力与海量的真实世界临床数据相结合，提出了一种全新的、数据驱动的解决方案。他们于8月28日在《Science》上发表了题为“Machine learning–based penetrance of genetic variants”的研究，为我们精确量化遗传风险，开启了一个充满想象力的新时代。这不仅仅是一次技术上的突破，更可能是一场关于我们如何理解基因、疾病与个体之间复杂关系的认知革命。
在精准医疗的宏大叙事中，基因检测报告扮演着日益重要的角色。当一份报告指出你携带了一个与某种疾病相关的基因变异时，你最想知道的问题一定是：“所以，我到底会不会得这个病？”这个问题看似简单，却直指临床遗传学中最棘手、最令人困扰的核心：“不完全外显”（Incomplete Penetrance）和“临床意义未明变异”（Variants of Unknown Significance, VUS）。
让我们先来描绘一下当前的困境。传统的遗传风险评估，就像是在玩一场信息极不对称的“概率游戏”。研究人员通过观察少数几个“高风险”家族，比如一个家族中有多人患有家族性乳腺癌（Familial Breast Cancer, FBC），来推断某个特定BRCA1基因变异的致病性。这种方法虽然在早期基因发现中功不可没，但其局限性也显而易见。它就像是通过观察一小群职业篮球运动员的身高，来推断所有人的平均身高一样，结果必然偏高。现实世界中，许多被认为是“致病性”（Pathogenic, P）的变异，在更广泛、未经筛选的普通人群中，其导致的疾病风险远没有最初想象的那么高。
更令人头疼的是大量的VUS。这些变异被发现了，但我们却不知道它们是敌是友。它们是沉默的过客，还是潜伏的“杀手”？对于携带VUS的个体而言，这意味着巨大的心理焦虑和决策困境。医生也同样为难：是应该建议患者采取激进的预防措施（如预防性手术），还是继续观察等待？错误的决策可能会带来不必要的医疗干预或延误宝贵的治疗时机。据统计，在基因数据库ClinVar中，存在着海量的VUS，它们像一片巨大的“灰色地带”，阻碍着基因组学成果向临床实践的转化。
此外，将疾病简单划分为“病例”（Case）与“对照”（Control）的做法，也极大地限制了我们对风险的理解。以多囊肾病（Polycystic Kidney Disease, PKD）为例，它不是一个开关，而是一个进度条。有的患者可能终身只有几个小囊肿，肾功能正常；而另一些患者则可能在壮年就进入终末期肾病（End-stage Renal Disease, ESRD），需要透析或肾移植。将这两类患者都简单地归为“病例”，显然抹杀了疾病谱的复杂性和个体间的巨大差异。我们需要一个更精细的“度量衡”，来衡量一个变异究竟会将个体的疾病风险“推”到这个谱系的哪个位置。
这场持续了近百年的外显率评估困局，本质上是数据维度、数据规模和分析方法的局限性所致。要打破这个僵局，我们需要一种全新的思维范式和技术工具。
研究人员的破局之道，可以概括为两步：首先，训练一个AI模型，让它学会仅凭常规的临床检查数据，就能“嗅”出一个人患某种特定疾病的“味道”有多浓；然后，再将这种“味道”的浓度与特定的基因变异联系起来，从而计算出这个变异的风险值。
这个想法的核心在于，他们不再仅仅依赖于医生给出的最终“诊断”标签，而是转向了蕴藏在电子健康档案（Electronic Health Record, EHR）中的海量、连续的客观生理指标。想象一下，一个人的健康状况就像一首复杂的交响乐，而血液检查、生命体征等数据就是这首乐曲中一个个跳动的音符。传统的诊断是等整首乐曲演奏完毕后，给出一个“悲伤”或“欢乐”的标签。而这个新方法，则是让AI成为一位经验丰富的音乐鉴赏家，通过聆听每一个音符（实验室指标）和它们的组合，来实时评估这首乐曲的“悲伤程度”。
研究团队利用了西奈山数据库（Mount Sinai Data Warehouse, MSDW）中超过130万人的匿名EHR数据，这是一个庞大到令人惊叹的真实世界数据金矿。他们选取了10种具有代表性的常染色体显性遗传病，包括家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）、肥厚型心肌病（Hypertrophic Cardiomyopathy, HCM）和林奇综合征（Lynch Syndrome, LS）等。
巧妙之处在于，他们在训练机器学习模型（具体采用的是一种叫做“极端梯度提升树”的算法）时，输入的特征仅仅是常规的实验室检查和生命体征数据，比如血脂、血糖、肾功能指标、血压、心率等，以及年龄、性别等基本人口学信息。基因数据在这一阶段完全不参与。模型的目标是学习这些临床数据与医生诊断之间的复杂模式，最终为每位个体输出一个0到1的“疾病概率分数”（Disease Score）。这个分数越高，代表个体表现出的临床特征与该疾病的“典型”画像越吻合。
这个AI“鉴赏家”的水平如何呢？研究人员在一个独立的测试队列中对模型进行了严格的验证。结果显示，模型的表现相当出色。例如，在区分疾病患者和健康对照方面，模型的平均受试者工作特征曲线下面积（AUROC）达到了0.85（范围在0.77到0.95之间），这意味着模型有很高的准确率。对于糖尿病（Diabetes Mellitus, DM），AUROC高达0.95；即使是像遗传性心律失常这种诊断相对困难的疾病，模型的AUROC也达到了0.80以上。这些数据表明，AI确实已经学会了如何从海量的常规临床数据中，精准地“量化”一个人的患病风险。
这个连续的“疾病概率分数”，就是研究人员打造的全新“度量衡”。它不再是一个简单的“有病/没病”标签，而是一个能够反映疾病严重程度、捕捉临床表型细微差异的量化指标。有了这个强大的工具，下一步就是去解答那个终极问题：一个特定的基因变异，到底能把这个分数“推高”多少？
当一个全新的概念被提出时，最关键的一步就是用严谨的实验和数据来验证其可靠性。研究人员将他们提出的这种新方法：“机器学习外显率”（ML Penetrance），置于了三场严格的“大考”之下，以证明它不仅在理论上巧妙，在实践中更是强大而可靠。
能否明辨“是非”？——与已知致病性的比较
首先，一个合格的外显率评估方法，必须能够准确地区分那些公认的“坏”变异（致病性，P）和“好”变异（良性，Benign, B）。研究人员从基因数据库中挑选了143个已知的P变异和96个B变异，计算了它们的ML外显率。
结果正如预期：P变异的中位ML外显率显著高于B变异（中位数0.52 vs 0.28）。具体来看，有55%的P变异其ML外显率超过了0.5，而B变异中只有4.1%达到了这个水平。这一差异在统计上是极为显著的。此外，他们还发现，在人群中极为罕见（等位基因频率 Allele Frequency, AF AF ≥ 0.001）的变异（中位数0.46 vs 0.28）。这完全符合遗传学的基本原理：真正具有强大破坏力的变异，往往会在自然选择的压力下保持低频率。
这场考试不仅证明了ML外显率能够准确“站队”，更揭示了一个重要现象：即使在公认的P变异内部，其外显率也存在巨大的差异，从接近0到接近1广泛分布。这恰恰说明了，用一个连续的数值来描述风险，远比一个简单的“致病”标签要信息丰富得多。
能否预测“风暴”？——与真实临床结局的关联
评估风险的最终目的，是为了预测和干预未来的不良健康事件。那么，更高的ML外显率是否真的意味着更糟糕的临床结局呢？研究人员深入挖掘了携带者的EHR数据，寻找答案。
他们发现，ML外显率与多种疾病相关的严重并发症风险呈正相关。以多囊肾病（PKD）为例，携带者的ML外显率每增加0.1，他们患上慢性肾病（Chronic Kidney Disease, CKD）的风险比（Odds Ratio, OR）就增加到1.11，患上终末期肾病（ESRD）的风险比增加到1.09。对于家族性高胆固醇血症（FH），ML外显率每增加0.1，携带者发生心肌梗死的风险比就增加到1.02。而在肥厚型心肌病（HCM）中，ML外显率的增加也与心力衰竭和心律失常的风险显著相关。
这些数据证明，ML外显率不仅仅是一个抽象的数字，它与个体的真实健康轨迹紧密相连，是一个能够有效预测临床“风暴”来临的“晴雨表”。
能否洞察“本质”？——与分子功能实验的印证
基因变异之所以致病，根源在于它扰乱了蛋白质的正常功能。如果ML外显率能够捕捉到宏观的临床表型变化，那么它是否也能与微观的分子功能实验结果相呼应呢？
为了回答这个问题，研究人员找到了一组BRCA1基因变异的体外实验数据。这些实验精确分析了不同BRCA1变异蛋白在DNA损伤修复过程中的活性（以功能分数表示）。当他们将这些功能分数与ML外显率进行对比时，发现了一条清晰的负相关曲线：ML外显率越高的变异，其对应的蛋白质功能得分越低。具体来说，ML外显率每增加0.01，其功能分数就下降0.027。这意味着，ML外显率越高，蛋白质“罢工”得越厉害。
此外，他们还分析了LDLR（与FH相关）和KCNQ1（与长QT综合征相关）基因的实验数据，也得出了类似的结论。高ML外显率的LDLR变异，其清除“坏胆固醇”（LDL-C）的能力显著减弱；高ML外显率的KCNQ1变异，则会导致心肌细胞电活动异常。
这场深入到分子层面的“大考”，为ML外显率的生物学合理性提供了坚实的证据。它表明，这个从海量临床数据中“学习”到的指标，确实能够洞察到基因变异在生命体最基本层面所引发的功能紊乱。通过这三重考验，ML外显率证明了自己不仅是一个强大的风险评估工具，更是一座连接基因型、分子功能和临床表型的坚实桥梁。
长期以来，海量的“临床意义未明变异”（VUS）如同弥漫在基因组学上空的浓雾，让临床医生和患者都感到困惑和无助。现在，有了ML外显率这个强大的“探照灯”，我们终于有机会拨开迷雾，看清这些VUS的真实面目。
研究人员将目光聚焦于这片广阔的“灰色地带”。他们发现，VUS的ML外显率分布范围极广，其中位数（0.46）恰好介于良性变异（0.28）和致病性变异（0.52）之间，这本身就暗示了VUS群体内部的复杂性。更重要的是，他们能够从中筛选出那些具有极高或极低ML外显率的VUS，并对其携带者的临床轨迹进行深入剖析，从而揭示这些变异的“庐山真面目”。
一个关于肾脏的故事：两个VUS，两种命运
在多囊肾病（PKD）相关的PKD2基因中，研究人员识别出一个ML外显率高达0.89的VUS(p.Asp643Asn)。对两位携带者的长期健康数据进行追踪后发现，他们的肾功能（以肾小球滤过率GFR衡量）、血红蛋白和总胆固醇水平均随时间推移呈现出明显的下降趋势，与典型的PKD患者临床轨迹高度一致。最终，两位携带者都出现了肾结石、急性肾衰竭，并被诊断为慢性肾病。
与此形成鲜明对比的是另一个PKD2基因上的VUS (p.Leu52Met)，其ML外显率仅为0.17。两位携带该变异的个体，其各项肾脏相关指标在长达数年的观察期内始终保持稳定，与健康的B变异携带者没有差异，也从未有过任何肾脏疾病的诊断记录。
这两个VUS，虽然最初都被贴着“不确定”的标签，但ML外显率和其后的临床轨迹分析却清晰地揭示了它们截然不同的生物学效应。前者是一个潜伏的“破坏者”，而后者则更像一个无害的“旁观者”。
心脏的“节拍器”与“发动机”：VUS的风险画像
类似的故事也在其他疾病中上演。在与长QT综合征（LQTS）相关的KCNQ1基因中，两个高ML外显率（均为0.78）的VUS携带者，其心电图显示出持续的QT间期延长和心率异常，并且他们都曾反复出现心悸、晕厥等临床症状。而另外15位携带五个不同低ML外显率（如0.19）VUS的个体，其心电图和临床病史均无异常。
在与肥厚型心肌病（HCM）相关的基因中，高ML外显率的VUS（如0.80）携带者，其心脏超声检查显示出心肌室间隔增厚、心室容积减小等典型HCM病理改变，并伴有呼吸困难、胸痛等症状。而低ML外显率的VUS（如0.12）携带者，其心脏结构和功能则完全正常。
这些生动的案例，强有力地展示了ML外显率在VUS解读中的巨大潜力。它能够将VUS从一个同质化的“未知”群体中进行分层，筛选出那些最值得临床关注的“高危”变异，并为携带者提供更具个性化的风险评估和管理建议。这无疑是将VUS从“垃圾信息”转变为宝贵临床线索的关键一步。
这项研究的深远意义，远不止于提供了一个更准确的外显率计算工具。它更核心的贡献在于，它推动了一场关于我们如何看待基因、疾病和风险的观念变革，为精准医疗的未来绘制了一幅更加精细、动态和个性化的新蓝图。
从“分类”到“量化”：重新定义遗传风险
传统遗传学倾向于给基因变异贴上“致病”、“良性”或“不确定”的分类标签。这种做法虽然直观，但也极大地简化了复杂的生物学现实。ML外显率的出现，则引领我们从离散的“分类思维”迈向了连续的“量化思维”。
一个基因变异的风险不再是一个非此即彼的判断，而是一个精确的数值。例如，一个ML外显率为0.85的BRCA1变异和一个外显率为0.45的变异，虽然都可能被归为“致病性”，但它们给携带者带来的乳腺癌风险显然不可同日而语。前者可能需要更早、更频繁的筛查（如乳腺MRI），甚至考虑预防性手术；而后者则可能适用相对温和的监测方案。这种量化的风险评估，使得临床决策能够建立在更坚实的数据基础之上，实现真正的“因人而异”。
从“诊断”到“轨迹”：重新定义疾病
这项研究还巧妙地挑战了我们将疾病视为一个静态终点的传统观念。通过追踪携带不同ML外显率变异的个体，研究人员向我们展示了疾病是一个动态发展的过程。高ML外显率的变异，其携带者的临床指标（如PKD患者的GFR）会随着时间展现出一条清晰的恶化轨迹。
这意味着，ML外显率不仅能评估“会不会生病”，更能预测“疾病将如何演进”。这为疾病的早期预警和干预开辟了全新的可能性。我们或许可以在一个高风险个体出现明显症状之前，就通过监测其临床指标的微小变化来捕捉到疾病启动的信号，从而将医疗的重心从“治疗”真正前移到“预防”。
一座连接未来的桥梁：AI与基因组学的融合
这项工作是人工智能与基因组学深度融合的典范。它证明了，通过巧妙地设计，我们可以利用AI从看似“嘈杂”的真实世界临床数据中，挖掘出与基因功能紧密相关的深层生物学信息。这不仅仅是“大数据+AI”的简单应用，而是基于对生物学问题的深刻理解，创造出一种全新的科学探究范式。
当然，正如研究人员在文中所指出的，这项工作也存在一些局限性，例如研究人群的种族多样性有待进一步提高，以确保模型的普适性。此外，ML外显率尚未考虑其他遗传修饰因素（如多基因风险评分）和环境因素的复杂影响。但这恰恰也指明了未来的方向。
我们可以想象，未来的遗传咨询，将不再是给出一个模糊的风险范围，而是结合一个人的ML外显率、多基因背景、生活方式和环境暴露，生成一份高度个性化、动态更新的健康风险报告。这将是一个全新的“健康导航系统”，它不会告诉你一个注定的终点，而是会为你提供一张详尽的地图，标示出潜在的风险区域，并为你规划出通往健康的最佳路径。
从这个意义上说，这项发表在《科学》上的研究，不仅仅是破解了外显率评估的百年难题，更是为我们开启了一扇通往未来医学的大门。在这扇门后，冰冷的基因代码将被赋予有温度的、可量化的临床意义，而我们每个人，都将有机会更清晰地阅读和书写自己的“生命之书”。
参考文献
Forrest IS, Vy HMT, Rocheleau G, Jordan DM, Petrazzini BO, Nadkarni GN, Cho JH, Ganapathi M, Huang KL, Chung WK, Do R. Machine learning-based penetrance of genetic variants. Science. 2025 Aug 28;389(6763):eadm7066. doi: 10.1126/science.adm7066. Epub 2025 Aug 28. PMID: 40875860.
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来源：生物探索一点号1
