摘要：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病之一，其发病率逐年上升，与肥胖、糖尿病等代谢紊乱密切相关，但具体致病机制尚未完全阐明。微生物组在MASLD发病中的作用逐渐受到关注，特别是肠道菌群通过肠-肝轴影响肝脏代谢已成为热点领域。近期发表于Natur
编者按：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病之一，其发病率逐年上升，与肥胖、糖尿病等代谢紊乱密切相关，但具体致病机制尚未完全阐明。微生物组在MASLD发病中的作用逐渐受到关注，特别是肠道菌群通过肠-肝轴影响肝脏代谢已成为热点领域。近期发表于Nature Communications的一项研究首次系统揭示了H. hepaticus通过其毒素亚基CdtB诱导线粒体应激和脂代谢重编程，驱动肝脏脂肪变性。该研究不仅建立了H. hepaticus感染与MASLD的因果关系，还明确了CdtB作为MASLD治疗靶点的潜力，为肠道菌群调控在代谢性肝病中的应用提供了全新理论依据。
文章发表封图
01
H. hepaticus诱导肝脂肪变性依赖CdtB
动物模型验证：感染野生型H. hepaticus（H.h WT）的小鼠肝脏出现显著脂滴沉积，血清甘油三酯（TG）水平升高；而CdtB基因敲除菌株（H.h ΔCdtB）感染组表型消失（图1）。
细胞与类器官证据：人肝癌细胞（Huh-7、Hep3B）过表达CdtB后脂质沉积呈剂量依赖性增加；肝类器官实验进一步证实全毒素CDT（非亚基CdtA/C）诱导脂滴生成（图1）。
图1. H. hepaticus以依赖CdtB的方式引发肝脏脂质堆积与脂肪变性
（源自文献）
02
CdtB诱导肝细胞线粒体功能障碍与脂质代谢紊乱
免疫荧光显示，CdtB转染Hep3B细胞后，线粒体标记蛋白TOM20信号紊乱，线粒体形态碎片化；TEM观察到rAd-CdtB组小鼠肝细胞线粒体嵴消失、膜完整性破坏，且伴随脂滴堆积（图2）。
CdtB过表达细胞的MitoSOX荧光强度显著升高，提示mtROS增加，ATP生成量较对照组下降约40%，且线粒体定位CdtB（COX8A-CdtB）与胞质CdtB的ATP抑制效应相当，表明CdtB对线粒体的损伤不依赖核定位。
CdtB转染细胞的胞质mtDNA水平显著升高，CsA处理可逆转该效应；rAd-CdtB组小鼠血清mtDNA也显著升高；同时，β-氧化关键酶CPT1A的蛋白表达在CdtB组显著降低（图2），提示脂肪酸分解受阻。
此外，CdtB可降低线粒体膜电位（MMP），且该效应与核DNA损伤无关（图2），进一步证实CdtB直接靶向线粒体。
图2. CdtB诱导肝细胞线粒体功能障碍和脂质代谢紊乱
03
CdtB在Hsp90协助下通过ATP5A1致线粒体损伤
免疫共沉淀联合质谱（IP-MS）揭示CdtB直接结合ATP合成酶α亚基（ATP5A1），抑制复合体V活性（图3）。突变实验证实其线粒体定位依赖分子伴侣Hsp90，抑制剂17-AAG可逆转损伤（图4）。
图3. CdtB通过与ATP5A1相互作用并降低线粒体呼吸链复合体V活性，诱导线粒体损伤
图4. CdtB诱导的线粒体损伤归因于Hsp90协助下的转运过程
（源自文献）
04
脂代谢重编程的双通路激活
mtROS通过激活mTORC1/P70S6K信号轴，促进脂转录因子SREBP1入核，上调脂肪酸合成酶（FASN、SCD1）表达（图5）。线粒体靶向CdtB（COX8A-CdtB）可激活SREBP1，而mtROS清除剂MitoTEMPO或mTOR抑制剂雷帕霉素可阻断该过程。
图5. CdtB介导的SREBP1激活诱导线粒体损伤
CdtB入核后结合支架蛋白NONO，稳定核内SREBP1并增强其转录活性（图6）。NONO敲除显著抑制SREBP1介导的脂生成。
图6. CdtB通过线粒体介导的mTOR/P70S6K信号通路和与NONO的相互作用激活SREBP1
05
中和CdtB缓解H. hepaticus诱导的肝脂肪变性
体内干预效果：抗CdtB单抗处理显著减轻感染小鼠肝脏脂变，同时降低NONO与SREBP1的蛋白表达（图7）。
体外细胞保护作用：CdtB处理可导致Hep3B细胞G2/M期阻滞，而CdtB mAb可逆转该效应（图7），提示中和CdtB可恢复肝细胞正常周期与功能。
图7. CdtB单克隆抗体缓解了由H.hepaticus引起的肝脂质沉积
06
MASLD患者肝组织中检测到H. hepaticus核酸
RNA荧光原位杂交（FISH）结果显示，17.86%（5/28）的MASLD患者肝组织中存在H. hepaticus 16S rRNA，而非MASLD对照组未检出（图8）；且H. hepaticus阳性患者的血清ALT、AST水平显著高于阴性患者，提示H. hepaticus感染与MASLD患者肝功能损伤相关。
图8. H. hepaticus的核酸存在于MASLD患者的肝脏中
本研究首次阐明肝螺杆菌毒素CdtB通过破坏线粒体-脂代谢稳态诱发脂肪肝的完整机制，突破传统“代谢-炎症”认知框架。该发现为MASLD的菌群干预提供新思路：筛查肝组织H. hepaticus或血清CdtB抗体或可界定菌群相关脂肪肝亚型；Hsp90抑制剂、CdtB中和抗体及mtROS清除剂具有转化潜力；需关注无症状肝螺杆菌定植人群的代谢风险，尤其非肥胖型MASLD患者。
参考文献：Jin, S., Zhu, L., Bao, R. et al. Helicobacter hepaticus promotes hepatic steatosis through CdtB-induced mitochondrial stress and lipid metabolism reprogramming. Nat Commun 16, 7954 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-63351-z
来源：永不落的红黑心
