摘要：直至2013年，Kevan Shokat 团队推出了一类突破性的化合物可特异性抑制KRAS G12C，使针对KRAS突变的靶向治疗成为可能。目前已有多种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂获批肺癌和结直肠癌适应症，也有多种小分子抑制剂开展III期研究，
KRAS突变是重要的肿瘤驱动基因异常，多见于非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺导管癌。由于KRAS蛋白结构特殊难以特异性结合并抑制，一直被认为无法成药。
直至2013年，Kevan Shokat 团队推出了一类突破性的化合物可特异性抑制KRAS G12C，使针对KRAS突变的靶向治疗成为可能。目前已有多种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂获批肺癌和结直肠癌适应症，也有多种小分子抑制剂开展III期研究，然而KRAS G12C 小分子抑制剂单药的疗效仍然不如其他突变的靶向药，未来更倾向联合治疗提高疗效。
此外针对其他KRAS突变种类的小分子抑制剂也有了明显进展。而针对小分子抑制剂的不足，多种类型的新概念KRAS药物，如蛋白降解剂、siRNA、mRNA疫苗已进入临床试验阶段，不过多数缺乏亮眼的疗效数据，对抗KRAS突变虽然长路漫漫，但已经大步向前。
本系列文章分为四篇，分别是：
国外KRAS G12C 小分子抑制剂进展；
国产KRAS G12C 小分子抑制剂进展；
KRAS G12D和泛KRAS小分子抑制剂进展；
新概念KRAS药物进展。
本篇为第一篇，关于国外KRAS G12C 小分子抑制剂进展。
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KRAS——难以关上的癌症开关
KRAS是常见的肿瘤驱动基因之一，其所编码的KRAS蛋白通过MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）和PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）通路调控细胞生长和分化，GEF（鸟苷酸交换因子）/GAP（GTP酶激活蛋白）通过上调/下调KRAS结合的GTP来调整KRAS的活性：当和GTP结合时，KRAS处于激活状态；和GDP结合时，KRAS处于失活态。
大多数情况下，KRAS都处于失活态。不过当RTK（受体型酪氨酸激酶）和配体结合时，被激活的RTK 将上调GEF（如SOS1）的活性，从而间接上调KRAS的活性，激活下游通路。总之，KRAS突变将导致和GTP结合的KRAS蛋白占比提升，这导致KRAS无需上游RTK的信号即可处于激活状态，进而持续地激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。
上面这段话，简单来说就是KRAS就是一个连接MAPK和PI3K通路的开关，KRAS突变后这个开关就处于常开的状态，关不了，一直刺激细胞生长。
图一 KRAS相关通路
KRAS的突变种类很多，最常见的有G12C、G12D、G12V三种，在不同癌种中，KRAS各类型突变发生率不同，如G12C突变比例在非小细胞肺癌中最高；G12D突变比例在胰腺癌和结直肠癌中最高。
图二 不同癌种的KRAS突变种类 NSCLC非小细胞肺癌，CRC结直肠癌，PDAC胰腺导管癌
过往KRAS被看作是“不可成药靶点”，这是因为KRAS蛋白表面光滑，除了结合GTP/GDP的口袋外，缺乏明显的可成药的疏水性口袋；而且在细胞内GTP和KRAS亲和力极强，这就导致难以开发可以和GTP竞争性结合KRAS的小分子抑制剂。
直至2013年，Kevan Shokat 团队推出了一类突破性的化合物可特异性抑制KRAS G12C，使针对KRAS突变的靶向治疗成为可能。KRAS G12C成为最先实现靶向治疗的KRAS 突变种类。
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国外KRAS G12C 小分子抑制剂进展
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后劲乏力的前浪Sotorasib（AM510）
2021年5月28日，安进公司KRAS G12C抑制剂Sotorasib获得美国FDA加速批准，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。
注意，FDA的加速批准意味着这不是完全批准，证据并不充分，只是看着有潜力就先上市满足临床急需，药企仍需继续进行确证性试验，提供足够的疗效和安全性证据后FDA才会完全批准该药物。
然而Sotorasib的确证性试验III期CodeBreaK 200研究，结果并未达到预期。单药Sotorasib二线治疗KRAS G12C突变NSCLC的中位总生存期（OS）略短于多西他赛（10.6个月vs 11.3个月），Sotorasib的中位无进展生存期（PFS）也就仅比多西他赛多了1个多月（5.6个月vs 4.5个月）。美国FDA据此拒绝完全批准Sotorasib，需要安进公司继续补充数据。
从目前数据看，即使补充研究数据，Sotorasib单药也很难超越多西他赛。不过Sotorasib并不会退市，因为FDA在今年1月批准了Sotorasib新的适应症，这次不是单药，而是联合帕尼单抗（靶向EGFR）治疗化疗经治的KRAS G12C突变结直肠癌。
III期的CodeBreaK 300研究显示，在化疗经治的KRAS G12C突变结直肠癌患者中，960mg剂量Sotorasib联合帕尼单抗的中位PFS为 5.6个月，而对照的标准化疗组为2个月。中位OS方面Sotorasib联合帕尼单抗为未达到，相比标准化疗的10.3个月有改善趋势，但没有统计学意义。客观缓解率（ORR）方面Sotorasib联合帕尼单抗为26%，而标准化疗组为0。
Sotorasib在中国被授予突破性疗法的资格，用于治疗KRAS G12C突变的NSCLC，其国内临床研究由百济神州推进。不过在国内已经有国产KRAS G12C 小分子抑制剂加速获批，且在被美国FDA否决肺癌适应症“转正”的背景下，Sotorasib国内肺癌适应症能否获批也是个问号。此外，由于Sotorasib联合帕博利珠单抗（K药，PD-1单抗）会导致严重的肝毒性，因此Sotorasib也基本失去联合免疫治疗挑战NSCLC一线治疗的可能。
图片来源：摄图网
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仍未转正的二哥Adagrasib（MRTX849）
Mirati Therapeutics公司开发的Adagrasib是全球第二款获批的KRAS G12C 小分子抑制剂。美国FDA于2022年12月12日加速批准Adagrasib用于治疗经治的KRAS G12C NSCLC。注意这也是加速批准，意味着Adagrasib还要进行“转正”的大考。
Adagrasib的“转正”大考是III期试验 KRYSTAL-12研究。目前披露的研究数据显示：先前接受过化疗和免疫治疗的KRAS G12C突变 NSCLC患者接受Adagrasib治疗的中位PFS为5.49个月，而对照组多西他赛为3.84个月，差异有统计学意义。不过这1个半月的差异在临床上的确意义不大，而OS数据目前未成熟，Adagrasib是否会步Sotorasib的后尘被FDA否决“转正”就不好说了。
同样单药不行就联药， KRYSTAL-7研究显示Adagrasib联合帕博利珠单抗（K药，PD-1单抗）治疗PD-L1≥50%，且未经治疗的晚期KRAS G12C突变NSCLC的ORR为63%，中位PFS和中位DOR均尚未达到，没有患者因 ALT/AST 升高或肝脏不良反应而停用两种药物；1 例患者因肝转氨酶升高而停用Adagrasib ，3 例患者停用 K药。目前已开展Adagrasib联合K药一线治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变NSCLC的III期研究。
Adagrasib在24年6月21日就获得美国FDA加速批准联合西妥昔单抗（靶向EGFR）治疗化疗经治的KRAS G12C结直肠癌。Adagrasib 获批结直肠癌适应症是基于KRYSTAL-1这项单臂研究，研究数据显示Adagrasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变经治结直肠癌的ORR为43%，中位缓解持续时间（DOR）为8.5个月。
再鼎医药已向国家药品监督管理局（NMPA）提交Adagrasib用于二线及以上KRAS G12C突变NSCLC的新药上市申请。
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敢单挑大哥、二哥的Divarasib
（GDC-6036）
Divarasib是罗氏开发的KRAS G12C 小分子抑制剂，在I期研究中，Divarasib单药治疗经治的KRAS G12C突变NSCLC的ORR为53.4%，中位PFS为13.1个月；治疗经治的KRAS G12C突变结直肠癌的ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月，治疗其他KRAS G12C实体瘤的ORR为36%。
当Divarasib联合西妥昔单抗治疗经治的KRAS G12C突变结直肠癌时疗效又进一步提高，ORR达到62.5%，中位PFS为8.1个月。
I/II期Krascendo-170评估 Divarasib联合K药和化疗一线治疗KRAS G12C突变NSCLC，预计今年公布结果。
罗氏对Divarasib很有信心，目前开展了KRASCENDO 1 III期试验，直接头对头对照Sotorasib或Adagrasib二线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效。
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直奔NSCLC一线的MK-1084
MK-1084是默克开发的KRAS G12C 小分子抑制剂。I期研究1组数据显示MK-1084单药治疗KRAS G12C实体瘤（含结直肠癌37例，NSCLC 11例）的ORR为22%（12/54），全部为部分缓解，分别为6例结直肠癌、5例NSCLC和1例宫颈腺癌。
I期研究2组为MK-1084联合K药治疗未经治疗的PD-L1≥1%的KRAS G12C突变晚期NSCLC，数据显示ORR达到71%（15/21）。
目前已开展III期研究评估MK-1084联合K药一线治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变NSCLC的疗效和安全性。
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Olomorasib (LY3537982) -可克制耐药的二代KRAS G12C 小分子抑制剂
Olomorasib是礼来开发的第二代 KRAS G12C 小分子抑制剂，对KRAS G12C 小分子抑制剂耐药的患者也有疗效。
I期研究评估Olomorasib单药治疗经治的KRAS G12C 突变晚期实体瘤，纳入42例未经KRAS G12C 小分子抑制剂治疗的NSCLC，41例KRAS G12C 小分子抑制剂经治的NSCLC，32例结直肠癌、24例胰腺癌、45例其他实体瘤。
在所有非结直肠癌患者中，Olomorasib单药的ORR为35%。在所有未经小分子抑制剂治疗的非结直肠癌实体瘤患者中，Olomorasib单药的中位PFS为7.1个月，而未经小分子抑制剂治疗的NSCLC的中位PFS为7.9个月。
在KRAS G12C 小分子抑制剂经治的NSCLC患者中Olomorasib单药的ORR为41%，中位PFS为8.1个月。在脑转的NSCLC患者中观察到脑转病灶的缓解。
Olomorasib治疗相关不良事件 (TRAE) 主要为 1 级，超过 15% 的患者仅出现腹泻。任何级别的最常见 TRAE 为腹泻 (23%)、恶心 (11%) 和疲劳 (10%)。因毒性而停用先前 KRAS G12C 小分子抑制剂的患者与所有接受Olomorasib单药治疗的患者（包括因毒性而停用先前的第一个 KRAS G12C 小分子抑制剂的患者）的安全性相似。1% 的患者因 TRAE 而停用Olomorasib。
另一项研究评估了Olomorasib联合K药治疗KRAS G12C突变NSCLC，这项研究纳入的患者包括KRAS G12C突变小分子抑制剂经治和免疫治疗经治的患者，也不限制患者的PD-L1表达水平。
在 30 例可评估疗效的 KRAS G12C 小分子抑制剂初治患者中（60% 接受过免疫治疗，60% 接受过化疗），ORR 为 63%，疾病控制率（DCR）为93%，中位PFS未达到。其中PD-L1 ≥50% 的患者 ORR 为 75% (9/12)，PD-L1
Olomorasib联合K药的任何等级最常见的 TRAE 为腹泻 (23%)、ALT 升高 (20%)、瘙痒 (19%)、AST 升高 (16%) 和疲劳 (16%)。TRAE 导致仅 3% 的患者 (2/64) 停用Olomorasib，仅 11% 的患者 (7/64) 停用K药，5% 的患者 (3/64) 同时停用两种药物。
目前已开展III期注册性研究SUNRAY-01，评估Olomorasib联合其他疗法用于KRAS G12C突变NSCLC一线治疗的疗效和安全性。研究分两部分：A部分纳入PD-L1≥50%患者，接受Olomorasib联合K药，对照组是K药+安慰剂；B部分不限制患者PD-L1表达，接受Olomorasib+K药+培美曲塞+铂类化疗药，对照组是K药+培美曲塞+铂类+安慰剂。
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主动退赛的Opnurasib（JDQ443）
Opnurasib是诺华开发的KRAS G12C 小分子抑制剂，对脑转移也有一定疗效，治疗NSCLC已推进至III期研究阶段，但2024年5月诺华主动终止Opnurasib开发，原因是诺华认为现在已经有太多KRAS G12C 小分子抑制剂。
最先研发成功的KRAS G12C 小分子抑制剂来自国外的药企，不过早期的小分子抑制剂疗效不佳，后续跟进的小分子抑制剂疗效似乎有所提高，但对于NSCLC一线治疗和结直肠癌治疗均需联合其他药物，主要是PD-1和EGFR单抗。
国内药企对KRAS G12C 小分子抑制剂开发也没有落下，目前国内已经批准两种国产KRAS G12C 小分子抑制剂用于NSCLC二线治疗，还有一种即将获批，这些国产小分子抑制剂相比国外早期小分子抑制剂疗效似乎有所提高，目前这些小分子抑制剂也在开展联合治疗研究，而且联合的药物不仅有传统的PD-1、EGFR单抗，还有一些更新型的药物，具有一定的创新性，下一篇文章将介绍这些国产KRAS G12C 小分子抑制剂的最新进展。敬请关注公众号，不错过后续精彩内容。
参考文献
1、 Ash LJ, Busia-Bourdain O, Okpattah D, Kamel A, Liberchuk A, Wolfe AL. KRAS: Biology, Inhibition, and Mechanisms of Inhibitor Resistance. Curr Oncol. 2024 Apr 3;31(4):2024-2046. doi: 10.3390/curroncol31040150. PMID: 38668053; PMCID: PMC11049385.
2、 Zhang SS, Lee A, Nagasaka M. CodeBreak 200: Sotorasib Has Not Broken the KRASG12C Enigma Code. Lung Cancer (Auckl). 2023 Apr 19;14:27-30. doi: 10.2147/LCTT.S403461. PMID: 37101895; PMCID: PMC10123019.
3、 FDA approves sotorasib with panitumumab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer
4、 Tony S. K. Mok, Wenxiu Yao, Michaël Duruisseaux, Ludovic Doucet, et al. KRYSTAL-12: Phase 3 study of adagrasib versus docetaxel in patients with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation.
5、LBA65 KRYSTAL-7: Efficacy and safety of adagrasib with pembrolizumab in patients with treatment-naïve, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation
Garassino, M.C. et al.
Annals of Oncology, Volume 34, S1309 - S1310
6、 FDA grants accelerated approval to adagrasib with cetuximab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer
7、P3.12D.07 Divarasib Versus Adagrasib or Sotorasib in Pretreated KRAS G12C+ Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
Gadgeel, S. et al.
Journal of Thoracic Oncology, Volume 19, Issue 10, S349
8、 Desai, J., Alonso, G., Kim, S.H. et al. Divarasib plus cetuximab in KRAS G12C-positive colorectal cancer: a phase 1b trial. Nat Med 30, 271–278 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02696-8
9、44O Updated results from a phase I study evaluating the KRAS G12C inhibitor MK-1084 in solid tumors and in combination with pembrolizumab in NSCLC
Rojas, C.I. et al.
ESMO Open, Volume 9, 102273
10、Merck Initiates Phase 3 Clinical Trial of MK-1084, an Investigational Oral KRAS G12C Inhibitor, in Combination with KEYTRUDA® (pembrolizumab) for First-Line Treatment of Certain Patients With Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer
11、Updated Data from the Phase 1/2 Study of Olomorasib in KRAS G12C-Mutant Advanced Solid Tumors Presented at the 2024 ASCO® Annual Meeting
12、Marcelo Vailati Negrao, Kathryn C. Arbour, Timothy F. Burns, Federico Cappuzzo, et al. SUNRAY-01, a pivotal, global study of olomorasib (LY3537982) in combination with pembrolizumab with or without chemotherapy for 1L treatment in KRAS G12C-mutant advanced NSCLC.
13、诺华终止开发KRAS G12C抑制剂，已进入III期阶段
来源：与癌共舞论坛