摘要：你知道吗？据世界卫生组织（WHO）数据显示，全球每年约有 400 万人死于慢性呼吸系统疾病，占总死亡人数的 7%，是全球第三大致死原因。【1】然而在疾病研究领域，传统模型始终面临根本性局限——二维细胞培养无法还原人体组织的三维立体结构，动物实验则因物种间生理差
引言：从缺陷到突破，肺类器官的进化史
你知道吗？据世界卫生组织（WHO）数据显示，全球每年约有 400 万人死于慢性呼吸系统疾病，占总死亡人数的 7%，是全球第三大致死原因。【1】然而在疾病研究领域，传统模型始终面临根本性局限——二维细胞培养无法还原人体组织的三维立体结构，动物实验则因物种间生理差异导致药物反应预测失准，这两种模型都难以精准模拟人类疾病的真实发展路径。
在医学研究的发展历程中，类器官技术曾被视为突破性工具，却因"无血管化"的核心缺陷陷入困境。缺乏功能性血管网络导致细胞缺氧、核心区域坏死等问题持续存在，这些技术瓶颈犹如紧箍咒般，严重限制了类器官在复杂疾病建模、个性化药物筛选等前沿领域的应用潜力。如何突破血管化技术壁垒，已成为决定类器官技术能否从实验室走向临床应用的关键转折点。
2025年6月30日，辛辛那提儿童医院/加州大学洛杉矶分校顾名夏团队和辛辛那提儿童医院郭敏哲团队合作，在国际顶尖学术期刊《细胞》（Cell）发表突破性研究论文《中胚层与内胚层协同发育赋能肺及肠道类器官器官型血管化》（Co-development of Mesoderm and Endoderm Enables Organotypic Vascularization in Lung and Gut Organoids）。
该研究首次通过人类诱导多能干细胞（iPSC）成功构建了高度血管化的肺类器官和肠道类器官。研究团队通过精准调控中胚层与内胚层的协同发育过程，不仅再现了人类胚胎早期多胚层交互作用的复杂生物学事件，更构建出具备完整器官微环境的类器官系统。这一技术突破不仅为解析器官发育过程中的细胞间通讯机制、模拟复杂疾病（如纤维化、肿瘤转移）的动态病理过程，以及开发个性化再生医学策略提供了革命性的研究平台，还为先天性肺病（如肺泡毛细血管发育不良）的研究与治疗提供了前所未有的工具。该成果标志着类器官技术从"形态模拟"向"功能再生"的跨越式发展，为器官发育生物学与疾病建模研究开辟了全新维度。【2】
类器官的技术突破：从“无血管孤岛”到“活体微器官”
传统类器官因缺乏血管网络和器官特异性间质，常被比作“无血液循环的孤岛”，其内部细胞因缺氧和代谢废物积累而难以长期存活，更无法模拟器官间的复杂交互。
此次这项研究的核心突破源于对人类胚胎发育过程的精准模仿。在胚胎发育过程中，肺、肠等内胚层器官的形成并非“孤军奋战”，而是需要中胚层发育出的血管和间质细胞配合，才能逐渐发展成熟。传统类器官培养效果受限的关键原因，正是在于跳过了这种多胚层协同发育的本质。
然而，该研究团队创新性地构建了一套“中胚层-内胚层共分化体系”，即：通过3D培养球系统调控BMP、WNT等几个关键信号分子，诱导干细胞同步分化出内胚层细胞（形成肺/肠上皮前体）和中胚层细胞（生成血管与间质前体）。这种设计使得不同胚层来源的细胞自发形成有序的三维组织结构，最终发育出具有完整功能特征的器官雏形。该过程犹如构建生物大厦时先搭建支撑框架，再逐步完善功能单元。
此外，该团队研究发现，BMP信号如同一个“发育计时器”——缩短其激活时间可导向肺组织，延长则利于肠道形成。这一发现使科学家能像“定制零件”般按需培育特定器官。
更令人惊叹的是，3D培养球内的细胞仿佛拥有“自我意识”，它们会自发分泌促进血管生长的信号分子，让血管自然形成功能化的血管网络：肺类器官的血管能形成紧密屏障以模拟气体交换；肠道类器官的血管则呈现高渗透性以利于营养吸收。当研究人员讲这些类器官移植到小鼠体内时，这些类器官甚至能与宿主血液循环系统“对接”，实现血液灌注，标志着类器官血管首次具备体内循环能力。【3】
疾病建模：揭开肺泡毛细血管发育不良的致病密码
肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位（ACDMPV）是一种由中胚层FOXF1基因突变引发的先天性肺部疾病。由于传统肺上皮类器官模型缺乏FOXF1表达的间充质细胞和内皮细胞成分，其模拟该疾病病理机制的能力受到显著限制。
近期研究团队通过将携带 FOXF1 基因突变的患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）定向分化技术，成功构建了具有血管化特征的肺类器官模型。该体系不仅重现了ACDMPV中内皮-上皮交互作用异常引发的原发性内皮功能障碍及继发性上皮病变，同时通过同步构建的肠类器官模型，成功复现了患者伴随的肠旋转不良表型。
此项突破首次实现了在单一实验平台中模拟多器官交互作用疾病的目标，为传统模型难以解析的复杂病症研究开辟了全新路径，也为开发针对FOXF1信号通路的治疗策略奠定了基础，且具有显著的转化医学价值。【2】
临床转化：从实验室到病床边的革命性潜力
血管化类器官的出现，为药物测试和再生医学带来了革命性前景。在药物研发中，其更真实的生理模型可提高筛选准确性，减少对动物模型的依赖。例如，在肿瘤研究中，血管化的肿瘤类器官能更精准模拟肿瘤生长、侵袭和转移过程，助力抗血管生成药物的开发。
在再生医学领域，该技术近期取得突破性进展。研究团队通过将患者来源的类器官细胞接种至三维生物打印仿生肺泡支架，成功自组构建成具有肺泡-毛细血管屏障的微生理系统。该工程化组织移植在动物模型中后，实现超过12周的稳定存活，并持续分泌肺表面活性蛋白（SP-A/SP-B）及II型肺泡上皮标志物，有效维持肺泡表面张力。值得关注的是，移植组织展现出与天然肺组织相似的气体交换功能，且未引发显著免疫排斥反应。
这项成果不仅验证了类器官自组装技术的临床可行性，更为开发个性化器官修复方案提供了关键实验证据，标志着基于干细胞技术的器官再生治疗迈入新纪元。【3】
科学意义与未来展望
这项由多国科学家联合完成的研究，再次证明了干细胞技术在解析生命奥秘、攻克疑难疾病中的无限潜力。这项研究不仅解决了类器官血管化的技术瓶颈，更揭示了胚胎发育中多胚层协同作用的奥秘。正如研究团队所言，这些血管化类器官的诞生，不仅解决了传统模型的“血管难题”，更揭示了胚胎发育中细胞“协同工作”的奥秘。
血管化肺类器官技术的诞生，标志着呼吸系统疾病研究进入"精准模拟"时代。从解析新生儿致命肺病到攻克肺癌耐药难题，从再生医学到个性化治疗，这项技术正在重塑我们对肺部健康的认知边界。随着技术的不断成熟，或许在不久的将来，每位患者都能拥有专属的"微型肺"模型，让精准医疗真正从实验室走向临床。
未来，研究团队计划进一步优化类器官的成熟度和功能，探索其在特发性肺纤维化、新冠肺炎后遗症等更多疾病中的应用。同时，血管化技术正向心脏、肝脏等更多器官扩展——2025年6月5日，斯坦福大学团队在《科学》期刊报道了类似技术用于构建心脏和肝脏血管化类器官的成果，预示着“类器官家族”正朝着构建完整“人体微系统”的目标迈进。【4】
随着技术的迭代与应用，或许在不久的将来，医生们将能自信地对患者说：“我们有办法帮助你修复受损的肺脏。”
参考文献：
【1】https://cm.39.net/cdzyxcb/250411/r5ve5ns.html
【2】https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_31075172
【3】
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4NjYwNTIwNQ==&mid=2650564609&idx=3&sn=a0e9d34669df0a7c5ea045dd7d2bfb6e&chksm=86c4e765f351cac771f45d209599afcdaea70a741f71717b6d09064087747a1f4108c5a5e799&scene=27
【4】
https://www.novoprotein.com.cn/rich-detail?articleId=1471&title=Stanford-Team-Develops-Universal-Vascularization-Platform-for-Organoids-Compatible-with-Heart-and-Liver
来源：干细胞精研社
