摘要：前言：皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）是一组异质性疾病，其临床表现多样，从无症状的孤立性皮损到具有内脏播散倾向的高度侵袭性病变均可见。侵袭性较强的CTCL类型包括晚期蕈样肉芽肿/Sézary综合征（MF/SS）、原发性皮肤CD8+侵袭性嗜表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤（
前言：皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）是一组异质性疾病，其临床表现多样，从无症状的孤立性皮损到具有内脏播散倾向的高度侵袭性病变均可见。侵袭性较强的CTCL类型包括晚期蕈样肉芽肿/Sézary综合征（MF/SS）、原发性皮肤CD8+侵袭性嗜表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤（PCAETCL）以及原发性皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤（PCGDTCL），这些疾病通常需要系统性治疗。过去五年间，随着对MF/SS生物学机制的深入理解，其治疗选择不断扩展，新型治疗策略日益丰富。当前MF/SS的管理方案已纳入对药物“分区疗效”（皮肤、血液、淋巴结、内脏器官）的深入认识，并尝试通过联合治疗手段提升多部位反应的深度和持久性。相比之下，PCAETCL和PCGDTCL仍缺乏前瞻性研究指导治疗，但基因组学的新发现，如PCAETCL中的JAK2融合基因及PCGDTCL的细胞起源特征，为基于生物标志物的精准治疗提供了新思路。
皮肤T细胞淋巴瘤是一组主要或仅累及皮肤的非霍奇金T细胞淋巴瘤，但也可侵犯皮肤外部位。此类疾病的异质性极高，因此“CTCL”这一统称的实用性有限，其范围涵盖从良性淋巴增生性疾病（如淋巴瘤样丘疹病）到高度侵袭性病变（如PCAETCL和PCGDTCL）。侵袭性CTCL的治疗需求尚未被充分满足，部分归因于其罕见性和生物学异质性，这两大因素使得针对性临床试验和统一治疗策略的制定与实施面临挑战。Robert Stuver与Steven M. Horwitz教授通过三例侵袭性CTCL病例，探讨了此类疾病的最新研究进展及管理策略。
临床病例一
晚期蕈样肉芽肿
60岁女性，初诊为IB期蕈样肉芽肿，以斑块/斑片型皮损为主，因胸痛就诊。既往接受窄谱中波紫外线、甲氨蝶呤及贝沙罗汀治疗后均未获缓解。影像学显示胸肌下淋巴结融合，活检提示非典型淋巴细胞密集浸润，免疫组化显示CD2、CD3、CD4及TCRα阳性，CD5和CD7显著缺失，TCRδ阴性，大淋巴细胞占比超过25%，符合组织学转化特征，大细胞CD30染色呈异质性表达。二代测序显示复杂突变谱，包括TP53错义突变。
鉴于大肿瘤细胞CD30染色呈异质性表达，遂启动BV治疗（1.8 mg/kg），患者获得持续7个月的缓解，后出现疾病进展。
MF/SS的治疗框架
MF是最常见的CTCL，占原发性皮肤淋巴瘤的近50%，而SS占比不足5%。MF/SS的临床表现及管理差异显著，多数患者病程漫长，需接受多种治疗且疗效不一。除异基因造血干细胞移植（alloSCT）外，传统治疗手段无法根治。早期患者预后良好，生存期可达数十年，因此治疗目标不仅是控制疾病，还需长期缓解症状并避免累积性治疗毒性。晚期患者，如伴皮肤外播散、大细胞转化、毛囊浸润及TP53、CDKN2A/B突变者，预后较差。传统晚期治疗以单药化疗为主，但近十年涌现的非化疗新药，显著改善了治疗格局。
虽然系统治疗传统上采用基于分期的方法，但最近更倾向于结合分期和负荷分布的新理解。这一新框架认识到：疾病负担在皮肤、血液、淋巴结和内脏之间往往不同；即使在皮肤内，表型也可能不同；且系统药物在这些部位中的疗效各异。
MF/SS的新药进展
MF/SS的新型系统治疗药物包括维布妥昔单抗（BV）、莫格利珠单抗（mogamulizumab）及免疫检查点抑制剂，其他在研药物如Lacutamab、E777和细胞疗法亦值得关注。
部分MF/SS的新药进展
部分MF/SS的细胞治疗进展
01、维布妥昔单抗（BV）
BV已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于复发/难治性（R/R）MF/SS。其基于随机3期ALCANZA试验，该试验将患者随机分配至BV组或甲氨蝶呤/贝沙罗汀选择组。研究显示，BV组有更多患者达到主要终点，即至少4个月持续客观缓解率显著更高（56% vs 13%，P
02、莫格利珠单抗
莫格利珠单抗是一种针对C-C趋化因子受体4（CCR4）的单克隆抗体，其获批基于随机III期MAVORIC试验，该试验比较了莫格利珠单抗与伏立诺他的疗效。在这项研究中，莫格利珠单抗组的中位无进展生存期显著优于伏立诺他组（7.7 vs 3.1个月，P
03、新兴药物进展
Lacutamab是一种靶向自然杀伤细胞免疫球蛋白样受体3DL2（KIR3DL2）的人源化单克隆抗体，该受体在SS中高表达。一项国际剂量递增及扩展试验纳入了44例复发/难治性MF/SS患者，结果显示Lacutamab的ORR为36%，中位缓解持续时间达13.8个月，其中SS组的ORR达43%。目前正在进行的国际Ⅱ期TELLOMAK试验（NCT03902184）进一步评估了疗效，中期分析显示37例接受过莫格利珠单抗等≥2线治疗的SS患者中，总体ORR为21.6%，血液受累患者应答率最高（ORR 38%），提示其对经治患者仍具潜力。
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）虽未正式获批，但其疗效已获NCCN指南收录。一项Ⅱ期试验显示，24例MF/SS患者接受帕博利珠单抗治疗后ORR达38%。值得注意的是，部分患者可能出现短暂病情加重，可能与PD-1高表达相关的肿瘤突发加重（flare）现象有关，需与其他T细胞淋巴瘤中观察到的超进展（hyperprogression）相鉴别。此外，研究提示PD-L1结构变异（常见于大细胞转化患者）可预测深度持久缓解，空间成像技术进一步揭示了PD1+ CD4+效应T细胞与肿瘤细胞的分布特征与疗效的相关性。替雷利珠单抗（Tislelizumab）同为抗PD-1药物，虽在美国尚未获批用于CTCL，但已显现潜在临床价值。精准筛选免疫检查点抑制剂获益人群是优化此类治疗的关键。
提升反应深度与持久性的策略
多数MF/SS患者病程迁延，需序贯多线治疗，但现有方案多仅能实现部分缓解且持久性有限。因此，平衡疗效与生活质量、最大化提升各部位缓解的深度与持久性是治疗的核心目标。
近年创新策略之一是将限时治疗（放疗）与维持治疗（系统药物）相结合。传统36Gy 全皮肤电子束治疗（TSEBT）虽可获高缓解率（包括完全缓解），但缓解期短且终身仅可使用1-2次。目前低剂量（LD）TSEBT（10-12Gy）在多个研究中显示出了相似疗效（ORR 90%），允许更早期应用并重复治疗。正在开展的临床试验探索了LD TSEBT联合莫格利珠单抗（NCT04128072、NCT04256018）或贝沙罗汀的方案（NCT05296304），旨在通过限时放疗清除皮肤病灶，结合系统药物延长缓解。
另一策略是优化现有药物的耐受性。针对BV周围神经病变的剂量调整试验（NCT03587844）显示，0.9mg/kg剂量组ORR为42%（低于ALCANZA试验），但神经毒性发生率降低且缓解持续时间延长。莫格利珠单抗每两周给药的时间成本较高，其长效制剂研发或可改善用药依从性。
异基因移植
对于侵袭性CTCL，异基因造血干细胞移植仍是某些患者的关键治疗方式。最近为优化预处理方案所做的努力已纳入含TSEBT的体系中；例如，斯坦福大学发起的一项II期试验中，预处理方案包括TSEBT、全身淋巴区照射和抗胸腺细胞球蛋白联合方案（TSEBT-TLI-ATG）。在该试验中，处于CR状态并接受alloSCT的患者生存期延长，复发率较低，尤其是当血液或皮肤中无微小残留病灶（MRD）证据时；对于MRD阴性患者，5年累计复发率仅为9%。因此，在使用alloSCT作为高效治疗方式时，纳入放疗是一项重要策略，可最大限度地提高移植前的疾病控制。
多项研究显示，alloSCT可使部分患者获得持久缓解，但明确哪些患者对异基因移植最敏感仍具有挑战性。在上述斯坦福试验中，纳入的患者特征为侵袭性疾病、多种既往治疗失败以及预计不移植的生存期少于5年。在我们的临床实践中，同样采用个性化分析的方法，权衡年龄、健康状况、供体匹配、患者偏好、既往治疗以及替代方案。值得注意的是，在斯坦福试验中，皮肤复发率显著高于其他部位（仅1例未复发），这初步提示以血液系统受累为主的患者可能比皮肤病变负担较重的患者对异基因移植更敏感。对于不适合移植的患者，治疗重点在于采用耐受性良好、毒性可控且能长期控制疾病与症状的方案。
临床病例二
原发性皮肤CD8+侵袭性嗜表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤
51岁男性，因躯干皮肤快速进展的糜烂性斑片/斑块及肿瘤样病变就诊。活检显示显著异型淋巴细胞浸润，伴嗜表皮现象及溃疡形成，肿瘤细胞CD3、CD7、CD8、TIA-1及颗粒酶B阳性，CD2、CD4、CD5、CD30及TCRδ阴性/弱表达。基于杂交捕获技术的二代测序检测到CAPRIN1-JAK2易位。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）分期显示多发皮肤增厚高代谢灶，无皮肤外受累。
患者接受4周期吉西他滨联合多柔比星脂质体治疗后，所有皮损显著愈合，PET/CT评估达CR。后续行低剂量TSEBT预处理后，接受无关供体alloSCT。移植后100天以上随访显示无疾病复发证据。
临床与病理特征
PCAETCL典型表现为播散性糜烂坏死性皮损，虽以皮肤病变为主，偶见内脏受累，但淋巴结通常不受累。组织学可见表皮萎缩、坏死、溃疡及皮肤附属器浸润，肿瘤细胞多呈CD3+、CD4−、CD8+，并表达βF1、颗粒酶B、穿孔素及TIA。多数病例缺乏CD2、CD5及CD30表达。确诊需结合病理专家会诊意见以及临床特征共同判断，以与CD8+蕈样肉芽肿及D型淋巴瘤样丘疹病鉴别。
治疗策略与进展
目前尚无针对PCAETCL的前瞻性临床试验，回顾性研究多提示其侵袭性病程。观察到最可靠的长期生存策略是诱导联合化疗后桥接异基因造血干细胞移植，常用方案包括EPOCH（依托泊苷+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）等借鉴自其他侵袭性淋巴瘤的化疗方案。基于吉西他滨与多柔比星脂质体在CTCL中的疗效，目前已有研究尝试将其用于细胞毒性CTCL的治疗。若计划行alloSCT，通常进行1-2周期诱导治疗后评估缓解，达到CR或接近CR者则尽快桥接移植，期间可追加1周期以减少治疗间隔。如前所述，在此疾病中，及时将TSEBT纳入预处理方案亦具合理性。
基因组学研究揭示复发性JAK2融合是PCAETCL的标志性特征之一。一项多中心研究显示，35例细胞毒性CTCL（含PCAETCL、PCGDTCL及其他未分类类型）患者中，所有9例PCAETCL均存在JAK2融合，包括已知融合类型及新发现的PICALM-JAK2、CAPRIN1-JAK2和SELENOI-ABL1。功能研究表明，这些融合导致激酶持续活化并赋予细胞细胞因子非依赖性生存能力，为JAK抑制剂（如芦可替尼）的应用提供了理论依据。芦可替尼在T细胞淋巴瘤中已显示疗效，体外实验证实其可剂量依赖性抑制携带JAK2融合的细胞系，相关临床试验（NCT02974647）正在进行中。
临床病例三
原发性皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤
68岁女性，因四肢多发硬化性斑块及瘀斑样皮下结节就诊，伴明显全身衰竭表现。实验室检查显示全血细胞减少，乳酸脱氢酶、铁蛋白及可溶性白介素2受体升高。深部皮肤活检显示皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤，肿瘤细胞大小不等，围绕脂肪细胞排列。免疫表型：CD2、CD3、TIA-1、颗粒酶B、CD56阳性，CD4、CD5、CD7、CD8阴性，T细胞受体δ（TCRδ）弥漫阳性，可见胞质内吞噬现象的组织细胞。PET/CT显示广泛皮肤及皮下病变。
患者接受ICE方案(异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷)联合地塞米松治疗PCGDTCL及肿瘤相关性HLH。经1周期治疗后，PET/CT显示多发病灶显著减少及消退。鉴于患者体能状态下降，遂启动移植前评估并同步进行康复训练以改善移植耐受性。
病理与分子特征
PCGDTCL典型表现为泛发性斑块、深部真皮或皮下肿瘤，患者常伴全身症状。肿瘤细胞特征性表型为TCRγδ阳性（βF1阴性）并表达多种细胞毒性蛋白（如颗粒酶B、穿孔素），通常缺乏CD4及CD8，CD5、CD7表达异质性。T细胞受体γ/δ基因克隆性重排是诊断关键，需与惰性γ/δ变异型皮肤疾病（如淋巴瘤样丘疹病）及罕见MF病例鉴别。
近期研究揭示，脂肪或皮下组织起源的γ/δ淋巴瘤多表达Vδ2，而表皮或真皮起源者多为Vδ1表型，且Vδ2亚型预后更差，常伴噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）并对治疗抵抗。
治疗策略与进展
鉴于PCGDTCL侵袭性强，治疗策略多借鉴其他细胞毒性γδ T细胞淋巴瘤（如肝脾T细胞淋巴瘤），采用ICE方案诱导缓解后桥接异基因造血干细胞移植。回顾性研究显示，接受alloSCT是长期生存的重要因素。不同于PCAETCL，PCGDTCL未发现JAK融合，但STAT5B/STAT3激活突变在PCGDTCL中高频出现，提示JAK-STAT通路抑制剂可能具有治疗潜力。芦可替尼Ⅱ期临床试验显示对皮肤γ/δ淋巴瘤有效，但最终均进展，表明小分子抑制剂疗效存在异质性。CD94作为细胞毒性T细胞潜在靶点，相关治疗策略（如NCT05475925）正在评估中。
总结
晚期皮肤淋巴瘤患者常经历慢性病程，并多次复发，需多线系统性治疗。值得庆幸的是，过去十年已取得显著进展，但大多数药物的疗效持续时间仍相对较短。近年来，疾病分期、负荷分层及联合治疗等策略显著提升了治疗的缓解深度与持久性。对于罕见的细胞毒性亚型，如PCGDTCL及PCAETCL，其生物学起源的新发现将推动治疗向个体化迈进——基于JAK2融合、STAT通路突变等分子特征，探索靶向药物与移植的优化组合，为改善预后提供新思路。未来需进一步探索分子靶向治疗及移植优化策略，以改善此类难治性疾病的预后。
来源：肿瘤瞭望