摘要：全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）是以高热、皮疹、伴或不伴关节炎为主要特征的全身性炎症性疾病，是幼年特发性关节炎（JIA）的一种亚型，约占 JIA 患儿的 10%。sJIA 缺乏特异
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概述
全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）是以高热、皮疹、伴或不伴关节炎为主要特征的全身性炎症性疾病，是幼年特发性关节炎（JIA）的一种亚型，约占 JIA 患儿的 10%。sJIA 缺乏特异性诊断指标，故需与感染性疾病和恶性病进行鉴别。该病多起病急骤，病情进展快，全身重要脏器可受累，容易合并巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）而危及生命。
病因和流行病学
sJIA 发病可能与多种因素如感染、免疫和遗传有关。目前认为感染可能是该病发生的重要触发因素。吞噬细胞活化失控，NK 细胞功能异常，导致固有免疫系统过度激活，引起固有免疫系统蛋白及信号途径被激活，进而激活炎症小体，产生大量的前炎性细胞因子如白介素（interleukin, IL）-1、IL-6、IL-18 和 S100 蛋白，另外，由于单核细胞中转录因子 NF-κB 与肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 的协同作用，炎症级联反应被放大，因此引起多系统高炎症反应和状态。
根据文献报道，sJIA 发病率大约是 10/10 万，以学龄前期儿童为主，平均发病年龄约为 6 岁，发病年龄高峰为 1～3 岁，无显著性别差异。地域特点以亚洲发病率最高，欧洲、非洲其次，sJIA 发病有明显的季节性改变。
临床表现
发热：高热是该病的突出特点，体温每日波动于 36～41℃之间，骤升骤降，一日内可出现 1～2 次高峰，高热时可伴寒战和全身中毒症状，如乏力、食欲减退、肌肉和关节疼痛等，热退后患儿精神反应如常，无明显痛苦。发热症状可持续数周至数月，自然缓解后常复发。
皮疹：皮疹也是该病典型症状，其特征为发热时出现，随着体温升降而出现或消退。多表现为非固定部位的淡红色斑丘疹或荨麻疹样皮疹，可融合成片。可见于身体任何部位，但以胸部和四肢近端多见，一般消退后不留色素沉着。危重患儿体温下降不满意时，皮疹可持续存在。少数病人于发热间歇期可出现皮肤划痕症。
关节症状：关节痛或关节炎是主要症状之一，发生率在 80％以上。可为多关节炎或少关节炎。常在发热时加剧，热退后减轻或缓解。以膝关节最常受累，手指关节、腕、肘、肩、踝关节亦常受累。少数病人表现为发热时，颈椎活动受限或强直、手足硬肿。反复发作数年后，部分患儿出现关节强直。关节症状既可首发，又可在急性发病数月或数年后才出现。半数以上患儿有不同程度肌肉酸痛，多在发热时明显。
肝脾及淋巴结肿大：多数患儿可有全身淋巴结肿大，以颈部淋巴结肿大最常见，肠系膜淋巴结肿大时可出现轻度腹痛。约半数患儿有肝脾大，其中肝脏增大更常见，可伴有轻中度肝功能异常，少数患儿可出现黄疸。体温正常后肝脾可缩小。
胸膜炎及心包炎：约 1/3 患儿出现胸膜炎或心包炎表现，可无明显症状。病情重时可出现胸痛、胸闷等不适。心肌亦可受累，但心内膜炎罕见。全身炎症反应重的患儿可有间质性肺炎，出现呼吸急促、咳嗽、低氧血症等非特异性症状。
辅助检查
血常规：白细胞计数和中性粒细胞计数显著升高，白细胞计数多大于 15×10⁹/L，严重者可高达（20～40）×10⁹/L，并有中性粒细胞增高，核左移；中等程度正细胞或小细胞低色素性贫血；血小板计数可明显升高。
炎症性指标：sJIA 患者急性期 ESR 明显升高，多在 50mm/h 以上，CRP 往往超过 50mg/L，严重患者 ESR 高达 100mm/h，CRP 大于 100mg/L。血清铁蛋白是检测 sJIA 灵敏度及特异度较高的指标，检测水平与疾病活动度一致，通常高于 400μg/L。
血清淀粉样蛋白 A（SAA）是一种敏感的急性时相反应蛋白，广泛应用于感染、炎症、外伤、肿瘤等。sJIA 患者疾病活动期可显著升高，一般在 100pg/ml 以上。S100 蛋白是一种酸性钙结合蛋白，血浆中一般检测不到。血浆中 S100 蛋白浓度增高与脑组织损伤及血 - 脑屏障通透性增加有关，因此 S100 蛋白检测常用于脑损伤性疾病、心脏疾病、炎症性疾病、肿瘤等，sJIA 患者炎症反应高时，血浆 S100 蛋白浓度多大于 0.5μg/L，有临床指导意义。
其他化验指标：转氨酶升高、血钠及白蛋白降低；凝血功能异常主要表现为 D - 二聚体（D-dimer）升高、纤维蛋白原（FIB）升高。
关节影像学检查：关节影像学检查有助于了解关节病变情况，对 sJIA 伴关节症状患者具有指导意义。X 线检查用于评估骨质疏松及关节周围软组织肿胀情况，sJIA 患者可表现为轻度骨质疏松和 / 或周围软组织肿胀，亦可无阳性发现。关节超声用于了解滑膜病变、积液量及软组织肿胀情况，因为操作简便，常用于患者关节炎疾病动态监测。关节核磁可发现早期骨髓水肿、滑膜增厚等病变，在 sJIA 患者的关节病变评估中有较高临床价值。
心功能相关检查：心电图和心脏彩超检查是通常用于评估心脏有无受累的检查方法，心电图可表现为窦性心动过速、T 波轻度异常，心脏彩超可表现为室壁运动幅度减低和 / 或冠状动脉扩张，心功能轻度下降等非特异性改变。必要时可行 24 小时动态心电图检查。
肺部高分辨 CT：部分患者可以合并肺间实质病变。肺部高分辨 CT 可用于评估 sJIA 患者有无肺部受累，对发现间质性肺疾病、胸膜炎等有重要意义。
其他辅助检查：腹部超声可表现为肝脾及腹腔淋巴结轻度增大。少数患儿消化道超声提示轻度肠淤胀或黏膜水肿。头颅 CT 或核磁共振检查用于评估有无中枢神经系统受累。有间质性肺疾病患者需进一步行肺功能检查，后者通常可表现为小气道通气功能异常。
诊断
目前临床广泛应用的诊断标准是 2001 年国际风湿病联盟（ILAR）提出并修订的 JIA 分类标准。2019 年，儿童风湿病国际试验组织（PRINTO）提出 JIA 新的分型标准，强调 sJIA 是一种全身性炎症性疾病，与疾病的本质特点更加接近；另外强调外周血白细胞计数在 sJIA 诊断中的重要作用，两个标准的具体内容，详见表1。
表1 sJIA 2001 ILAR标准和2019 PRINTO标准的比较
鉴别诊断
sJIA 缺乏特异性诊断指标，因此鉴别诊断非常重要。需与感染性疾病、肿瘤性疾病及其他风湿性疾病尤其是自身炎症性疾病进行鉴别。
感染性疾病：感染性疾病依据病原种类不同，临床表现各异，非特异性临床表现以发热、皮疹、乏力、寒战等最常见；特殊病原感染后发热及皮疹特点具有各自特点，如疟疾、莱姆病、伤寒等。一般通过病原学检查，影像学检查寻找病灶，可作为鉴别要点，如血培养阳性、病毒 - PCR 定量分析、分枝杆菌培养、寄生虫找到虫卵、包涵体或鞭毛等病原学的依据等有助于与 sJIA 相鉴别。特殊寄生虫感染后的骨髓细胞涂片，可找到病原学依据，如杜氏利什曼虫的无鞭毛体、巴贝斯虫等。
感染是 sJIA 的重要触发因素，因此，在疾病的不同阶段，评估原发病活动性的同时，都需要警惕是否合并感染因素。
肿瘤性疾病：血液肿瘤系统疾病，临床可表现为慢性发热伴或不伴关节症状及皮疹，如白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤等恶性病患儿，临床可表现为发热、骨痛、浅表淋巴结及肝脾大、多浆膜炎等症状，需注意与 sJIA 相鉴别。通过筛查肿瘤标记物、骨髓细胞学、PET-CT、组织病理学或免疫学等指标，可与 sJIA 鉴别。
其他风湿性疾病：
系统性红斑狼疮：临床表现多样，如冻疮样皮疹、紫癜样皮疹、关节炎、发热等，但热型多为不规则热，发热与皮疹无明显相关性。皮疹多与紫外线照射有关。关节炎症一般不伴有骨质破坏。
幼年皮肌炎：可表现为面部、颈背部、肘关节及膝关节伸面皮肤潮红、粗糙或紫丁香样皮疹，与 sJIA 皮疹特点存在明显差异。关节炎症状一般较轻，致残率低。发热不是主要临床表现，少数病例以低热及不规则热为主。
血管炎性疾病（白塞病、川崎病、过敏性紫癜等）：可伴不同程度的发热。白塞病以脓疱疹、黏膜溃疡为主要表现，与发热无密切相关性，热型缺乏特异性；关节症状并非主要临床表现。川崎病急性期表现为高热、充血性皮疹、黏膜炎症，关节炎多见于急性期表现。
自身炎症性疾病（NLRP3 炎性小体病、家族性地中海热等）：临床可表现为关节肿痛、慢性发热、口腔黏膜溃疡、多形性红斑等症状，需注意与 sJIA 相鉴别。但该类疾病有家族遗传性特点，遗传学特点可表现为单基因突变，临床多以为全身炎症反应、多系统受累等为主要表现，可通过全外显子基因检测与 sJIA 鉴别。
治疗
sJIA 的总体治疗目标是在 6～12 个月内达到疾病临床缓解。早期治疗目标为：治疗后 7 天内，体温稳定于正常水平，同时 CRP 至少改善 50%。治疗后 4 周内，总体疾病活动度得到改善，即医生整体疾病活动评分（PGA）至少改善 50%，活动性关节数目和 / 或 sJADAS 评分至少改善 50%。
一般治疗：注意休息、均衡饮食保证足够热卡摄入。物理降温，避免接触疾病触发因素，如感染、致敏源等；监测生命体征、及时对症处理。
药物治疗：尽早应用糖皮质激素是快速减轻 sJIA 全身炎症反应最有效的治疗方法。联合应用非甾体抗炎药（NSAIDs）可改善 sJIA 发热症状、缓解关节疼痛，尽早联合应用免疫抑制剂及生物制剂，有助于控制 sJIA 全身炎症反应及糖皮质激素减量。
（1）非甾体抗炎药（NSAIDs）：可用于缓解 sJIA 患者的发热及关节炎症状。根据 sJIA 炎症反应程度不同，可与糖皮质激素及（或）免疫抑制剂联合应用。常用 NSAIDs 包括布洛芬、萘普生、双氯芬酸、塞来昔布。
布洛芬用于 sJIA 疾病活动期退热、抗感染治疗；双氯芬酸可用于 6 个月以上儿童；萘普生和塞来昔布用于 2 岁以上儿童。萘普生、双氯芬酸和塞来昔布主要用于缓解期病人控制关节炎症。不建议同时服用 2 种及以上 NSAIDs，以减少药物副作用。需引起注意的是，NSAIDs 不能阻止关节病变进展，主要用于缓解临床症状。需要关注其肝肾毒性作用及消化道不良反应，如腹痛、反酸、消化道溃疡等。
（2）糖皮质激素：因糖皮质激素具有快速、强效的抗炎作用，建议 sJIA 患儿应早期加用，以达到迅速缓解疾病进展、降低炎症反应的目标。
应用激素的剂量取决于全身炎症反应的程度。全身炎症反应呈轻中度的 sJIA 患者，可口服醋酸泼尼松 1～2mg/(kg・d)，每日总量不超过 60mg/d。炎症反应重、疾病活动度高的 sJIA 患者，需大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量为 20～30mg/(kg・d)，每日最大量不超过 1000mg，连续 3～5 天为一个疗程，随后给予 1～2mg/(kg・d) 口服剂量泼尼松序贯治疗。根据疾病缓解情况，必要时可间隔 3～5 日行第 2 疗程大剂量激素冲击加强治疗。
糖皮质激素虽有良好的抗炎作用，但长期、大量应用会出现库兴综合征、高血压、高血糖及生长发育受抑等副作用；容易合并细菌、真菌、病毒和 / 或结核感染；少数儿童可出现糖皮质激素诱导骨质疏松症甚至股骨头坏死。因此要严格把握糖皮质激素适应证、药物剂量及疗程，监测不良反应。可依据达标治疗原则，病情控制后可逐渐减量直至停药。
（3）钙调神经磷酸酶抑制剂：全身炎症反应重的 sJIA 患儿，应用糖皮质激素抗炎，可能不能及时达到临床缓解，建议环孢素 A 与糖皮质激素联合抗炎。环孢素 A 口服剂量为 2～3mg/(kg・d)，每天分 2 次口服，一般最大剂量不超过 100mg/d。应用环孢素 A 治疗的患者，可出现高眼压、高血压、皮肤多毛、牙龈增生伴色素沉着等症状。需监测肝肾功能和环孢素血药浓度，避免药物中毒。
（4）缓解病情抗风湿药（DMARDs）：起效缓慢、抗炎效果较弱，主要用于缓解关节炎进展并延缓骨质破坏，可于早期糖皮质激素抗炎起效后联合应用。
甲氨蝶呤（MTX）：用于减缓骨质破坏，减轻症状和体征。推荐剂量为 10～15mg/m²，每周 1 次顿服。MTX 不良反应可表现为不同程度胃肠道反应、一过性转氨酶升高、胃炎和口腔溃疡、贫血和粒细胞减少等。口服 MTX 24h 后，推荐口服叶酸以减轻药物副作用；剂量一般为 MTX 剂量的 1/3～1/2，最大剂量 5mg / 周。
来氟米特（LEF）：推荐用于 MTX 不耐受或不能完全应答的、较大龄的 sJIA 患儿。可减轻滑膜炎症，缓解骨质破坏。体重 > 30kg 的患儿，剂量为 10～15mg/d，常见的副反应是腹泻、肝转氨酶升高、脱发、皮疹、白细胞下降和瘙痒等。
（5）其他：沙利度胺用于改善 sJIA 关节症状和控制体温，早期应用有助于控制炎症反应及激素减量。口服剂量为 2～4mg/（kg・d），最大剂量 100mg/d，治疗期间需要注意有无妊娠，该药有致胎儿畸形、嗜睡及末梢神经炎等神经系统副作用。
（6）生物制剂：根据 sJIA 达标治疗的总原则，针对应用糖皮质激素、NSAIDs 治疗不耐受或不完全应答的 sJIA 患者，应尽早联合应用生物靶向药治疗。推荐 sJIA 无合并 MAS 的患者，尽早规律应用 IL-6 拮抗剂。针对长期治疗后，仍遗留有关节炎症状的 sJIA 患者，推荐联合应用 TNF 抑制剂及 DMARDs 治疗，而非通过增加糖皮质激素剂量或延长其用药时间达到治疗目标，详见表2。
应用生物制剂治疗前，建议筛查患儿是否有活动性感染性疾病，尤其注意有无活动性肝炎病毒感染和结核分枝杆菌感染。如存在感染性疾病，需规律抗感染治疗至感染完全控制。针对 PPD 阳性但无活动性结核感染患者，至少 4 周异烟肼口服预防抗痨治疗后，可酌情加用生物制剂。治疗 sJIA 期间，需要动态监测上述病原学是否有再感染，必要时调整治疗方案。
表2 sJIA 常用的 bDMARDs
（7）小分子靶向药：JAK 抑制剂可减轻 sJIA 患儿的全身炎症反应，对改善关节症状有效。应用 JAK 抑制剂治疗前，建议筛查患儿是否有活动性感染性疾病，尤其是疱疹病毒、水痘病毒及结核分枝杆菌感染。如存在感染性疾病，需规律抗感染治疗至疾病完全控制方可用药。
预后
sJIA 患者的预后主要分为三种类型，大约一半 sJIA 患者具有持续性疾病活动过程，其特征是持续活跃的全身炎症反应和关节症状。在该类病例中，全身症状最终得到缓解，但关节炎仍然持续存在，可能会导致功能性残疾。大约 30%～40% 的 sJIA 患者具有单相疾病过程。这些患者有单一的全身症状和关节炎发作，通常持续不到 24 个月，随后药物完全缓解，没有复发。这些患者预后很好，致残可能性很低。最后，小部分（10%～20%）sJIA 患者具有多次反复的病程，疾病复发与药物缓解期（数月或数年）交替。sJIA 患者主要死因包括 MAS 和感染，其它如间质性肺病、肺泡蛋白沉积症、肺动脉高压、心肌炎、心律失常和心脏压塞等并发症也严重影响 sJIA 患者预后。因此，sJIA 要早诊早治，减少并发症的发生，有助于改善预后，降低死亡率。
图1 诊疗流程
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内容来源：国家卫健委：86个罕见病病种诊疗指南（2025年版）
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来源：医脉通风湿汇一点号