摘要：自身抗体作为多种肾小球肾炎的重要致病因素，其产生和致病机制已成为该领域的研究重点。基于这一病理生理学基础，目前临床上已成功开发出针对抗体生成的靶向治疗策略，这些干预措施显著提高了此类疾病的临床缓解率。

前言

自身抗体作为多种肾小球肾炎的重要致病因素，其产生和致病机制已成为该领域的研究重点。基于这一病理生理学基础，目前临床上已成功开发出针对抗体生成的靶向治疗策略，这些干预措施显著提高了此类疾病的临床缓解率。

近期，《CJASN》杂志发表了一项综述“How I Treat Challenging Cases of Antibody Mediated GlomerularDiseases”，系统梳理了自身抗体相关肾小球肾炎的发展历程、诊疗现状及未来研究方向，旨在为临床诊疗工作提供参考与借鉴。

回顾自身抗体相关肾小球肾炎的诊疗演进之路

20世纪70-80年代，美国国立卫生研究院等机构证实，环磷酰胺、甲氨蝶呤或苯丁酸氮芥联合糖皮质激素可有效诱导肉芽肿性多血管炎、狼疮性肾炎及膜性肾病缓解，但患者易复发，常需重复治疗。

20世纪90年代至21世纪初，临床实践转向以硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯（MMF）为主的维持治疗方案。该阶段治疗需长期联用小剂量糖皮质激素（10-20mg/d），其疗效呈现剂量依赖性特征。临床医师需通过精准的剂量调整，在确保疗效的同时控制不良反应，并优化糖皮质激素与其他免疫抑制剂的配伍比例。

进入21世纪中期，B细胞靶向治疗药物利妥昔单抗逐渐应用于临床实践。然而研究发现，单用利妥昔单抗诱导治疗ANCA相关性血管炎和膜性肾病的效果并不理想；对于狼疮性肾炎患者，即使联合应用霉酚酸酯也未能显著改善早期预后。临床观察数据显示，采用利妥昔单抗联合短期环磷酰胺（狼疮患者同时加用霉酚酸酯）的诱导治疗方案，不仅能够提高治疗有效率，还能有效减少糖皮质激素的使用剂量。

基于"自身反应性B细胞激活→浆母细胞分化→浆细胞成熟→自身抗体产生"这一病理通路，可以很好地解释联合治疗方案的机制优势：首先，环磷酰胺能有效抑制B细胞和浆母细胞增殖（对T细胞和长寿命浆细胞影响较小），但停药后B细胞功能恢复常导致自身抗体再次出现；其次，利妥昔单抗可特异性靶向清除CD20+ B细胞（外周血清除中位时间6-9个月），且不影响T细胞功能。值得注意的是，约5-10%的狼疮性肾炎患者可能在2-3个月内就出现B细胞早期重建，这可能与组织中残留的肾脏定居B细胞或记忆B细胞亚群未被完全清除有关。临床观察发现，单用利妥昔单抗时，由于浆母细胞未被清除，仍可持续产生自身抗体；而采用利妥昔单抗联合小剂量环磷酰胺和激素的"三联方案"，则能同时清除B细胞和浆母细胞，从而实现更持久的临床缓解和更低的复发率（图1）。

尽管不同疾病类型及患者个体间存在治疗反应差异，但针对抗体介导的自身免疫性疾病，存在一个普适性的核心治疗原则。临床实践表明，对大多数患者而言，早期实施"联合治疗方案"不仅能显著提高临床缓解率，还可有效降低糖皮质激素的累积使用剂量。

图1. 抗体介导性肾小球疾病的治疗（A）与联合治疗方案用药剂量与疗程（AB）

1.环磷酰胺(CYC)

口服方案：2.5mg/kg/d（最大175mg/d）×1周，继以1.5mg/kg/d（最大125mg/d）×7周

脉冲方案：2-4g分次给药，每2周一次（需根据GFR调整剂量）

2.泼尼松减量方案：

重症患者：可选甲强龙冲击治疗（500-1000mg/d静脉×3d）后改为口服泼尼松

短程方案（适用于ANCA血管炎使用阿伐可泮或特定膜性肾病/足细胞病病例）：

初始1mg/kg/d（最大60mg/d），每周递减5-10mg，8周完成减量

长程方案（ANCA血管炎未使用阿伐可泮时）：

60mg/d×1周→40mg/d×1周→30mg/d×1周→20mg/d×1周→15mg/d起始，每月递减2.5mg

3.阿伐可泮：30mg每日两次，ANCA血管炎通常持续用药1年

4.B细胞清除治疗：

利妥昔单抗标准剂量：第1天、第14天各1g

维持治疗：每4-6个月给药一次，持续至2年（具体方案需根据疾病类型和病程调整）

（注：所有剂量方案需根据患者肾功能及临床反应个体化调整）

依托循证依据，洞察自身抗体相关肾小球肾炎诊疗现状

狼疮性肾炎

根据《2024 KDIGO 狼疮肾炎管理临床实践指南》，增生型狼疮性肾炎的基础治疗方案推荐为糖皮质激素联合霉酚酸酯（MMF）或环磷酰胺。对于合并广泛足细胞损伤的患者，可考虑加用钙调磷酸酶抑制剂（如伏环孢素）；重症患者则可联用BAFF抑制剂贝利尤单抗。采用此类方案治疗12个月，患者的完全缓解率约为30%-40%。

自LUNAR研究（利妥昔单抗治疗狼疮性肾炎评估试验）开展以来，B细胞清除疗法尚未被推荐作为狼疮性肾炎的一线诱导方案，这是因为部分患者会出现B细胞早期重建（最新数据表明，对于能够实现持续B细胞清除的患者，奥妥珠单抗可能更具应用优势。

作者所在中心针对重症或难治性狼疮性肾炎，常采用“联合方案”（利妥昔单抗+短期环磷酰胺+激素）进行治疗，且疗效显著。而对于B细胞清除失败或出现早期重建的患者，我们会考虑调整给药频次，或换用其B细胞清除剂（如奥瑞利珠单抗、奥妥珠单抗）。

膜性肾病

根据《2021 KDIGO 肾小球肾炎管理临床实践指南》，对于需要接受免疫抑制治疗的高危膜性肾病患者，推荐采用利妥昔单抗方案，或环磷酰胺联合糖皮质激素方案。MENTOR研究（利妥昔单抗治疗膜性肾病试验）的数据显示，单独使用利妥昔单抗治疗时，患者的完全缓解率较低，且缓解持续时间较短——12个月时完全缓解率为14%，24个月时为35%。

作者所在中心采用"联合治疗方案"的临床数据显示：

- 完全缓解率显著提高（12个月45%，24个月83%）

- 所有PLA2R阳性患者在治疗6个月内均达到免疫学缓解

- 2年随访期内无复发病例

ANCA相关性血管炎

RAVE研究（利妥昔单抗治疗ANCA相关性血管炎诱导试验）结果表明，利妥昔单抗与环磷酰胺联合大剂量激素治疗的总体疗效相当，但两组分别有36%和47%的患者未能达到主要治疗终点。值得注意的是，后续针对重症患者的研究证实，采用短期环磷酰胺联合利妥昔单抗和激素的"三联方案"可显著提高治疗效果。

作者所在中心临床数据显示，该"三联方案"可实现84%的早期完全缓解率（随访5个月时）。在ADVOCATE试验证据支持下，进一步优化方案：加用阿伐可泮以促进激素快速减量；同时严格掌握血浆置换指征，仅用于急性肾损伤严重（需快速控制疾病活动以保护残肾功能）的患者。

上述治疗策略与《2024 KDIGO 抗中性粒细胞细胞浆抗体（ANCA）相关血管炎管理的临床实践指南》推荐高度吻合：

- 严重肾功能不全（血肌酐>4mg/dL）考虑联合治疗

- 血肌酐>3.4mg/dL或快速升高、或需透析时行血浆置换

- 使用阿伐可泮作为激素替代方案

足细胞病

频复发型、激素依赖型及激素抵抗型肾病综合征的治疗往往颇具挑战。《2021 KDIGO 肾小球肾炎管理临床实践指南》对此作出推荐：针对频复发或激素依赖的微小病变型肾病，可选用利妥昔单抗、环磷酰胺、钙调磷酸酶抑制剂或霉酚酸；对于激素抵抗型局灶节段性肾小球硬化（FSGS），则建议采用钙调磷酸酶抑制剂。

结合作者所在中心的临床经验，“联合治疗方案”对激素敏感的患者（包括激素依赖型和频复发型）疗效显著，但对激素抵抗型患者效果欠佳。Gauckler等人开展的大型研究也证实了这一结论：激素依赖或频复发患者的完全缓解率可达82%，而激素抵抗型患者仅为18%。目前，抗nephrin抗体检测能否为阳性患者的治疗决策提供指导，仍有待进一步研究验证。

联合诱导方案的副作用

人体长期维持正常免疫功能时，会积累长寿命浆细胞，这些细胞能产生多种保护性抗体，且在常规诱导治疗中通常可被保留。利妥昔单抗和环磷酰胺虽能清除B细胞与浆母细胞，但对于不表达CD20且不增殖的长寿命浆细胞，往往难以清除，使其得以存活。

在血管炎治疗中，采用“联合方案”诱导期间，ANCA水平每月平均下降47%，而总IgG仅降低6%。由于该方案（利妥昔单抗+有限剂量环磷酰胺+减量激素）相对保护了T细胞功能，严重感染的发生率较低（10%），机会性感染几乎可避免。同时，短期使用小剂量环磷酰胺（静脉或口服）的耐受性良好，且因累积剂量较低（

维持治疗

尽管单用利妥昔单抗诱导缓解的速度较慢，但在通过联合治疗获得抗体应答并实现缓解后，每4-6个月进行一次利妥昔单抗维持治疗，可使大多数患者维持长期缓解，且无需持续使用激素。在维持治疗阶段，多数患者仅需接受B细胞清除治疗即可；而对于免疫学应答或临床应答欠佳的患者，则可选择性联用其他药物。

尽管治疗初期感染较为罕见，且未出现肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒感染等典型机会性感染，但长期抑制B细胞会引发功能性或绝对性低丙种球蛋白血症。这可能增加多种风险，包括反复发生肺部感染（如支气管炎、支气管扩张症）、需要长期抗病毒治疗及静脉注射免疫球蛋白的新冠肺炎，以及易被忽视的炎症性阴道炎等。

关于停药时机的选择：ANCA相关性血管炎患者停用利妥昔单抗后，5年内复发率仍达30%-50%，而无限期维持治疗会增加感染风险。我们开展的B细胞清除两年后维持策略研究显示，根据B细胞重建情况调整给药方案的患者，3年复发率显著降低（4% vs 20%），且严重不良事件发生率无差异。两年后，我们会根据B细胞恢复情况延长给药间隔，最终疗程则依据患者的临床特征和感染风险进行个体化调整；若出现感染问题，需暂停治疗，直至B细胞恢复且感染痊愈。《2024 KDIGO 抗中性粒细胞细胞浆抗体（ANCA）相关血管炎管理的临床实践指南》建议，最佳维持疗程为18个月至4年，期间需权衡复发与感染风险。

对于膜性肾病患者，由于其复发进展相对缓慢，完成两年B细胞清除治疗后复发率较低，因此我们通常在治疗满两年时停药。而足细胞病和狼疮性肾炎患者的治疗疗程，因疾病应答情况和临床进程的不同而存在较大差异。

展望自身抗体相关肾小球肾炎的未来研究方向

目前，“联合治疗方案”的疗效主要基于回顾性研究数据，仍需通过开展临床试验来提供高质量证据。尽管该治疗的有效性尚存局限，但相关领域正处于快速发展阶段。奥妥珠单抗的疗效充分体现了更强效B细胞清除的必要性，在狼疮等疾病中尤为明显。早期积极数据显示，CAR-T细胞疗法或许能实现快速、持久且无需口服药物的缓解，这对于年轻患者及重症难治性病例而言，具有特别强的吸引力。达雷妥尤单抗（抗CD38单抗）可靶向长寿命浆细胞，目前已在难治性狼疮和ANCA相关性血管炎的治疗中显现出获益。联合B细胞靶向治疗（如抗CD20药物联用APRIL/BAFF抑制剂）以及作用于C5上游的补体抑制剂，有望在未来数年内丰富临床治疗选择。此外，利妥昔单抗联合贝利尤单抗治疗狼疮性肾炎的研究（Synbiose 2试验）正在进行中。而基于可识别的临床因素或治疗反应量表制定的个体化联合治疗方案，可能会实现更优疗效并减少不良反应。

参考文献

Seethapathy H, Al Jurdi A, Efe O, et al. How I Treat Challenging Cases of Antibody-Mediated Glomerular Diseases. Clin J Am Soc Nephrol. 2025 Jul 29. doi: 10.2215/CJN.0000000843

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来源：医脉通肾内频道一点号1