摘要：从一片红豆杉树皮，到改变癌症治疗格局的药物，紫杉醇的发现与研发是人类生物医学史上浓墨重彩的一章。如今，紫杉醇仍是常用的化疗药物，但其在长期临床应用中也面临着耐药性挑战。深入理解紫杉醇的耐药机制、建立耐药肿瘤模型，对于提升疗效有着重要意义。

编者按：从一片红豆杉树皮，到改变癌症治疗格局的药物，紫杉醇的发现与研发是人类生物医学史上浓墨重彩的一章。如今，紫杉醇仍是常用的化疗药物，但其在长期临床应用中也面临着耐药性挑战。深入理解紫杉醇的耐药机制、建立耐药肿瘤模型，对于提升疗效有着重要意义。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德长期以来通过“一体化、端到端”的CRDMO服务赋能助力合作伙伴的新药加速问世，造福广大患者。在一项近期研究中，药明康德生物学平台体内药理学部的研究团队构建了紫杉醇耐药体内外肿瘤模型，并利用模型验证了有望改善紫杉醇耐药性的联合用药方案，为相关研究提供了新工具。

树皮中的抗癌宝藏

1962年的一天，植物学家Arthur Barclay正在华盛顿州的森林公园里采集树木样本。上世纪60年代，美国国立癌症研究所和美国农业部达成了一项合作，意图从各地的植物样本中筛选出抗癌成分。

在日复一日的样本采集中，Barclay和助理从一棵7米多高的短叶红豆杉（

对短叶红豆杉树皮样本的后续检测发现，该样本对口腔癌细胞表现出了细胞毒性，这也激励科学家们采集更多短叶红豆杉样本进行实验室分析。功夫不负有心人，1966年，一种具有抗癌活性的晶体物质被分离出来，命名为紫杉醇。1971年，结合质谱法、X射线晶体学等刚刚兴起的技术，紫杉醇的分子结构历时多年终于得到了解析。

70年代后期，研究进一步证实紫杉醇能有效清除乳腺癌，并且揭开了紫杉醇独特的作用机制。微管是细胞分裂、物质运输等关键生理过程的重要参与者。与传统抗癌药直接破坏DNA或RNA发挥作用的机制不同，紫杉醇与微管蛋白结合，抑制微管的解聚，从而破坏微管合成的动态平衡，最终抑制有丝分裂、遏制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。

在开发了紫杉醇的合成路线，从而解决了规模化供应的难题后，这种植物成分终于成为拯救癌症患者的革命性新药。1992年，经过整整30年的努力，FDA正式批准紫杉醇治疗难治性卵巢癌。此后，紫杉醇的适应症进一步扩展，如今FDA与EMA已批准紫杉醇用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种癌症的治疗。紫杉醇在非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、卡波西肉瘤及白血病等疾病的治疗中占据重要地位，常被用作联合用药疗效的参照标准。

构建紫杉醇耐药模型

不过，在30多年的临床用药过程中，紫杉醇耐药现象不可避免地出现了。紫杉醇耐药性有多种因素参与，其分子机制尚未完全阐明。因此，深入解析耐药机制对提升紫杉醇及其他抗癌药物的临床疗效具有重要意义。

近日，药明康德生物学平台体内药理学部的研究团队在一项发表于Current Protocols的研究中，系统阐述了体内外对紫杉醇耐药的乳腺癌和胃癌肿瘤模型构建方法，以及评估荷瘤小鼠耐药性的标准化实验流程。此外，研究还系统介绍了紫杉醇与ABCB1的靶向抑制剂维拉帕米联合用药的方案验证——该方案可显著改善紫杉醇耐药细胞株在体内外的耐药性，为探究紫杉醇耐药机制提供了重要工具。

研究首先描述了紫杉醇耐药乳腺癌体内模型的构建过程（即方案1）：皮下接种乳腺癌HCC1806肿瘤细胞系后，对小鼠进行每周两次的紫杉醇持续治疗。给药过程中，研究团队发现其中一个肿瘤呈现快速生长现象，判断肿瘤出现了耐药现象。研究团队将该皮下肿瘤组织在体外分离为单个细胞后进行STR（短串联重复序列）检测，确定该肿瘤分离得到的细胞与HCC1806细胞系的基因位点信息一致。

▲经紫杉醇持续治疗后，肿瘤出现耐药现象（图片来源：参考资料[2]）

接下来，方案2聚焦于紫杉醇耐药胃癌体外模型的建立：以对紫杉醇敏感的胃癌细胞系HGC27为亲本，通过持续的紫杉醇处理，约3个月后，细胞IC50值显著高于亲本细胞，标志着紫杉醇耐药HGC27细胞系成功构建。

▲研究成功建立了紫杉醇耐药HGC27细胞系（图片来源：参考资料[2]）

方案3建立了两种紫杉醇耐药细胞的小鼠皮下异种移植瘤模型，并在不同时间点检测紫杉醇治疗对肿瘤生长和体重变化的影响。结果显示：在HCC1806移植模型中，25 mg/kg紫杉醇治疗组显示出显著抗肿瘤效果，而耐药株（paclitaxel-R-HCC1806）则表现出明显耐药性；HGC27移植模型中，15 mg/kg紫杉醇治疗组疗效显著，耐药株（paclitaxel-R-HGC27）则对同剂量的紫杉醇展现出明显的耐药性。

▲评估紫杉醇治疗对耐药动物模型中肿瘤生长和体重变化的影响（图片来源：参考资料[2]）

方案4进一步探讨了联合疗法在耐药模型中的体内外评估方法：首先通过RNA测序发现ATP结合盒式（ABC）转运蛋白成员ABCB1基因在化疗耐药肿瘤细胞中高表达，进一步通过流式细胞术检测发现，两种耐药细胞系（paclitaxel-R-HCC1806和paclitaxel-R-HGC27）均显著上调ABCB1蛋白的表达，其中paclitaxel-R-HGC27细胞还伴随着另一种ABC转运蛋白——ABCG2的表达增加，而paclitaxel-R-HCC1806细胞的ABCG2表达与亲本细胞相当。

▲紫杉醇耐药细胞株中ABCB1/ABCG2的表达增加（图片来源：参考资料[2]）

为明确ABCB1在耐药中的作用，研究团队采用维拉帕米抑制ABCB1的表达后评估耐药细胞对紫杉醇敏感性：体外实验显示，维拉帕米与紫杉醇联用可显著抑制两种耐药细胞株的生长，IC50值较单药组大幅降低；体内实验也进一步证实，在paclitaxel-R-HGC27移植瘤模型中，紫杉醇单药治疗无效，而维拉帕米联合治疗可显著恢复肿瘤对紫杉醇的敏感性。这些结果表明，维拉帕米通过抑制ABCB1，能有效逆转紫杉醇的耐药性。

▲ABCB1是紫杉醇耐药机制中的关键因子（图片来源：参考资料[2]）

综上所述，本研究成功构建的紫杉醇耐药肿瘤体内外模型，在疾病机制探索与新药研发领域均具有重要应用价值。这一模型不仅能加速紫杉醇耐药性肿瘤治疗的研发进程，更为深入解析耐药分子机制、评估新型逆转耐药策略（如靶向ABCB1的维拉帕米联合方案）提供了可靠的实验工具。

CRDMO模式助力抗癌新药研发

长期以来，药明康德一直在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性癌症疗法加速研发进程。

在早期研发及后续开发阶段，药明康德建立了全面的能力，可助力肿瘤药物研发的全过程推进，帮助合作伙伴缩短开发周期、提高研发效率。例如，药明康德生物学业务平台在肿瘤和自身免疫药物研发领域可以支持从靶点发现到体内外药理学、转化研究到临床生物标志物检测的研究需求，加速癌症、自身免疫性疾病和罕见遗传病项目的研究。其疾病模型库包含超过2000种表征癌症、自身免疫性疾病和罕见遗传病的模型，其中包括几十种耐药肿瘤模型，涵盖KRAS，AR，CDK4/6，EGFR，HER2，PARP等热门靶点，助力临床前药物研发。

本研究所建立的紫杉醇耐药模型，是药明康德赋能抗肿瘤新药研发的又一个案例。期待相关模型将助力紫杉醇临床应用瓶颈，为癌症治疗带来新的突破。

参考资料：

[1] Gallego-Jara, Julia et al. “A Compressive Review about Taxol®: History and Future Challenges.” Molecules (Basel, Switzerland) vol. 25,24 5986. 17 Dec. 2020, doi:10.3390/molecules25245986

[2] Tang, Feng et al. “Development, Characterization, and Therapeutic Utility of Paclitaxel-Resistant Breast and Gastric Cancer In Vitro and In Vivo Models.” Current protocols vol. 5,3 (2025): e70113. doi:10.1002/cpz1.70113

[3] Discovery of Camptothecin and Taxol. Retrieved on Aug 4th, from https://www.acs.org/education/whatischemistry/landmarks/camptothecintaxol.html

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来源：稚初科幻科学