Sci Adv丨关玉婷/耿红全合作揭示PPDPF为肾脏疾病新型易感基因

摘要：全球超过8亿人患有肾脏疾病。目前，我国有高达1.2亿慢性肾脏病患者，患病率高达10.8%。随着我国人口老龄化和糖尿病、高血压等疾病的发病率逐年增高，慢性肾脏病的发病率也呈现不断上升的趋势，使其成为全球第九大死亡原因。尽管针对慢性肾脏病的机制研究已持续数十年，但

全球超过8亿人患有肾脏疾病。目前，我国有高达1.2亿慢性肾脏病患者，患病率高达10.8%。随着我国人口老龄化和糖尿病、高血压等疾病的发病率逐年增高，慢性肾脏病的发病率也呈现不断上升的趋势，使其成为全球第九大死亡原因。尽管针对慢性肾脏病的机制研究已持续数十年，但其涉及的基因和分子通路仍不完全明确，亟需进一步深入探讨。虽然全基因组关联分析（GWAS）已在大规模人群中鉴定出数百个与肾功能相关的遗传位点，但由于超过90%的GWAS鉴定变异位于非编码区域，因此特定细胞类型及其潜在分子机制仍未得到充分解析。

近日，Science Advances发表了华东师范大学关玉婷研究员团队与复旦大学附属儿科医院耿红全主任医师团队的研究成果，题为

PPDPF preserves integrity of proximal tubule by modulating NMNATs activity in chronic kidney diseases揭示了PPDPF基因在近端小管的健康亚群中，作为氧化还原酶调控烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶（NMNATs）的活性从而促进NAD+的合成及抵抗肾功能损伤的功能。

研究团队结合转录组测序，单细胞测序及GWAS研究，识别出一个特异在小鼠单侧输尿管梗阻一天时的近端小管中上调的基因PPDPF。PPDPF是GWAS SNP rs72629024的最优先关联的基因。PPDPF基因在多种小鼠肾损伤模型及人的肾脏病数据集都显示在疾病中上调。通过进一步对近端小管进行亚群分析发现，PPDPF高表达在肾损伤是的健康近端小管亚群中。随后，通过对野生型小鼠及PPDPF KO小鼠进行转录组测序发现，KO肾脏的差异表达基因主要富集在线粒体与NAD+相关的信号通路中。通过体外实验，研究团队进一步证实，PPDPF敲除不仅造成了线粒体的损伤，还降低了细胞内NAD+的含量，而且PPDPF在细胞内的定位与烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶十分相似。值得注意的是，PPDPF的氨基酸序列存在活性二硫中心（CxxxxC），该二硫中心通过氧化还原性维持了烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶的活性，从而促进了NAD+在细胞内的合成。在体内实验中，PPDPF KO小鼠在多种肾脏损伤的小鼠模型均表现出加重损伤的表型，并且通过原位注射AAV9过表达PPDPF，可以在小鼠肾脏损伤模型中保护肾功能。

最后，临床试验中新药研发的高失败率和巨额成本很大程度上可归因于不可预见的严重副作用。最新研究表明，组织特异性遗传特征能够预测临床试验中的药物副作用。具体而言，人类遗传数据可通过靶向全基因组关联位点支持的相关表型基因来预测药物安全性，因为引发副作用的药物更可能通过这类基因发挥作用。例如，心力衰竭治疗靶点ATP酶Na+/K+转运亚基α1（ATP1A1）基因在结肠和食管组织中均存在eQTL信号。临床试验结果显示，靶向ATP1A1的药物（如地高辛）会引发恶心、呕吐和腹泻等胃肠道不良反应。本研究中，我们通过全基因组关联研究证实PPDPF是慢性肾脏病的风险基因，并阐明了其在维持肾脏近端肾小管完整性中的作用。然而，既往研究报道PPDPF具有抑制胰腺导管腺癌和肺腺癌等肿瘤发展的功能。PPDPF在癌变组织与非肿瘤组织中表现出的功能差异提示，以PPDPF为靶点进行癌症治疗时可能存在肾毒性风险。该研究不仅为慢性肾脏病识别出了一个新的风险基因，更强调在开发和使用靶向PPDPF的抗癌药物时需审慎评估其肾毒性副作用。

Science Advances同期发表由华盛顿大学医学院的Shin-Ichiro Imai教授为该论文撰写的聚焦评论，Imai教授指出该研究为NAD+生物合成系统的调节机制引入了一个全新的参与者。由于系统性NAD+生物合成的多层反馈调节在调控哺乳动物衰老与长寿过程中发挥着核心作用。维持每个反馈回路的稳定性对于缓解与年龄相关的器官功能障碍及疾病至关重要。诸如PPDPF等基因可能通过支持这些系统反馈回路的稳定性和促进足够的NAD+水平，从而增强器官应对衰老的抵抗力，为快速发展的NAD+生物学领域带来更多突破性的发现。