摘要：目前，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，包括艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿可替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼、吉利德/小野制药的tirabrutinib、礼来的匹妥布替尼（Pirtobrutinib，Jaypirca）。
BTK靶点远未到终局。
前有艾伯维、阿斯利康“守擂”，后有礼来、默沙东、Nurix“攻城”，国产血液瘤王者百济神州的奋战仍在继续。
在这场群雄逐鹿的围猎战中，百济采用了“三线绞杀”战术：以PROTAC破耐药之局、自免领域拓疆土、Bcl-2伏击战蓄势待发。
这究竟是一场怎样的智勇较量？
01
新的风暴已经出现
BTK市场的竞争程度，用“烽火连天”来形容再合适不过。
目前，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，包括艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿可替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼、吉利德/小野制药的tirabrutinib、礼来的匹妥布替尼（Pirtobrutinib，Jaypirca）。
自首款BTK抑制剂诞生至今的12年间，市场格局不断发生变化：从伊布替尼垄断市场，到伊布替尼与阿可替尼双雄争霸，再到泽布替尼以黑马之姿抢得一席之地，形成了多强争霸局面。
作为后来者的泽布替尼，能在短短5年时间迅速建立市场地位，得益于斩获5项适应症，并在头对头研究中击败伊布替尼，验证了全球BIC实力，从而实现迅速放量，2024年销售额同比大幅增长105%至26.44亿美元。
对比来看，伊布替尼市场份额虽然仍居第一，但持续呈下滑态势，2024年已下降至51.1%；同期，阿可替尼以25%位列第二名，但增速较往年有所放缓。而正值当打之年的泽布替尼，市场份额从2020年的0.4%迅速飙升至2024年的21.2%，2025年甚至有望夺得第二的宝座。
然而，前有强敌、后有追兵：礼来的匹妥布替尼上市仅两年，市场份额就达到2.7%，展现出了强劲的竞争力。这背后的原因在于，匹妥布替尼有效解决了二代BTK抑制剂的耐药困境。
研究表明，大约30%的患者因BTK C481S突变而对一代、二代BTK抑制剂产生耐药。而匹妥布替尼作为全球首个且唯一获批上市的非共价（可逆）三代BTK抑制剂，不依赖于C481残基结合，能有效抑制野生型和C481突变型BTK，克服了二代BTK带来的C481S耐药问题，成为市场新宠。
基于这一底气，礼来针对匹妥布替尼开展了多项头对头III期研究，正面较量3款竞品（伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼），野心显露无疑。
由此可见，匹妥布替尼已成为泽布替尼的一大劲敌。
不仅如此，其他三代BTK抑制剂也在虎视眈眈，包括已迈入III期临床的默沙东MK-1026（nemtabrutinib）、和黄医药HMPL-760（II期）、迪哲医药的全新非共价LYN/BTK双靶点抑制剂DZD8586（I/II期）。
此外，在BTK抑制剂进军自免领域这条必经之路上，诺华已经占据了先机，在近期向中国递交了Remibrutinib（瑞米布替尼）用于治疗慢性自发性荨麻疹的上市申请。
紧随其后的诺诚健华，也针对奥布替尼开展了多项自免适应症的临床试验，包括系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化（MS）、血小板减少性紫癜（ITP）、视神经脊髓炎（NMOSD），其中针对ITP已处于临床III期，其余适应症已处于临床II期。
新的风暴已经出现，怎么能够停滞不前？如何在强敌林立的激战中巩固市场地位，成为百济当下面临的重要问题，毕竟核心大单品泽布替尼贡献了公司近七成收入。
面对重重围剿，百济开启了自我进化、以奇兵破局。
02
祭出“后手棋”
祭出BTK PROTAC这招“后手棋”，是百济的一次自我进化。
针对BTK抑制剂耐药难题的开发策略，主要包括非共价（可逆）三代BTK抑制剂、BTK PROTAC降解剂、BCL-2抑制剂等。其中，BTK PROTAC通过特异性结合BTK和E3连接酶诱导BTK降解，即使BTK发生点突变，也能降解野生型和突变型BTK从而抑制肿瘤，可谓“奇兵”。
在BTK PROTAC领域，百济占据了先发优势，布局的BGB-16673已经进入III期临床，用于治疗既往接受过BTKi和Bcl-2抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，成为首个进入III期阶段的BTK PROTAC，也是全球第3款启动III期临床的PROTAC药物。
目前，BGB-16673已在Ⅰ/Ⅱ期临床读出积极临床数据，针对R/R CLL/SLL患者，既往中位治疗次数为4次，49名可评估疗效患者的整体ORR为78%，200mg剂量组ORR为94%。其中，R/R CLL/SLL患者入组基线分析中既往接受过共价BTKi和Bcl2治疗比例为63.3%，而接受过共价BTKi、非共价BTKi和Bcl2治疗比例为20%。安全性上耐受可控。
从市场情况看，BGB-16673的直接竞品，除了BTK PROTAC，还包括礼来的匹妥布替尼等非共价（可逆）三代BTK抑制剂。
根据Ⅲ期数据显示，匹妥布替尼针对先前接受过共价BTKi治疗的成人CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，在中位随访时间约19个月时，PFS为14.0个月。对比来看，随访10.2个月BGB-16673治疗组的mPFS仍未达到，但从现有数据和曲线看有望展现出更优异的数据。
基于这样的底气，百济计划在2025下半年启动BGB-16673头对头匹妥布替尼治疗R/R CLL的Ⅲ期试验。这也是百济对匹妥布替尼头对头挑战泽布替尼的一次反击。
除了CLL适应症，BGB-16673还在多个血液瘤中展现出积极疗效。
根据I期CaDAnCe-101研究显示，BGB-16673治疗21例华氏巨球蛋白血症（WM）患者ORR达到90%，8例滤泡性淋巴瘤（FL）患者ORR达到50%，8例边缘区淋巴瘤（MZL）患者ORR达到67%。未来若能成功斩获上述适应症，无疑能完美接力泽布替尼，与之形成多维打击网络。
百济打出的“抑制剂+降解剂”组合拳极具威力：既守住现有市场，又开辟了耐药患者新战场。这种“技术迭代+市场卡位”的双重战略，不仅是二代BTKi的耐药解决方案，更是延长BTK靶点商业价值的密钥。
然而，在群雄逐鹿的围猎战中，这样的布局显然还不能高枕无忧。
03
血液瘤王者“守正出奇”
百济要面对的挑战还在不断浮现，BTK PROTAC便是其中之一。
除百济BGB-16673外，目前全球还有5款BTK PROTAC药物进入临床研究阶段，包括Nurix Therapeutics的NX-2127和NX-5948、海思科HSK29116、和正医药HZ-Q1070、Ubix Therapeutics的UBX-303，市场竞争相对缓和。其中，HZ-Q1070已经达成出海合作，目前处于临床I期阶段。
2025年1月，和正医药/上海药物所共同宣布与强生签订全球许可协议，开发潜在最佳的BTK降解剂HZ-Q1070，用于治疗血液瘤及自身免疫性疾病。
另外，NX-5948作为Nurix公司的核心管线，已在Ⅰa/Ⅰb期研究中读出积极临床数据，治疗复发/难治性WM患者的ORR达77.8%，其中两例患者已接受治疗超过1年。
针对其他适应症，也展现出积极疗效。根据2024ASH年会公布的Ⅰa/b期数据显示，在CLL/SLL患者中，NX-5948治疗在所有测试剂量中均获得了75.5%的稳健ORR，大多数缓解发生在第一次评估（第8周）时；随着治疗时间的延长，至少接受过两次反应评估（第16周）的患者ORR增加至84.2%。所有人群均观察到反应，包括基线BTK突变，以及对共价和非共价BTKi治疗耐药性的患者。
可见，继匹妥布替尼之后，百济又有一个劲敌浮出水面。
作为国产血液瘤王者，百济神州自然不会将市场份额拱手相让，除了采用技术迭代策略，还在打通自免这条差异化突围路径。
目前，泽布替尼治疗原发性膜性肾病（pMN）的国际多中心III期临床试验已于2023年启动，治疗狼疮肾炎（LN）已进入II期临床。未来若能成功研发，无疑能延长生命周期。
除此以外，百济还布局了两款Bcl-2抑制剂：Sonrotoclax（BGB-1141）、BGB-21447。其中，Sonrotoclax正在开展四项注册性临床试验：一线治疗CLL患者（Ⅲ期），以及用于R/R WM、R/R MCL和R/R CLL三项Ⅱ期试验。
临床研究表明，Bcl-2抑制剂是治疗BTK抑制剂耐药CLL患者的重要选择之一。例如，亚盛医药的力胜克拉（lisaftoclax，APG-2575）联合阿可替尼，在既往接受过维奈克拉（Venclexta）和BTKi治疗的CLL/SLL患者中，ORR为66.7%。其中，维奈克拉是艾伯维和罗氏联合开发的的全球首个且唯一上市的Bcl-2抑制剂，2024年销售额同比增长12.9%至25.83亿美元。
为了抢占市场蛋糕，百济开展了Sonrotoclax头对头维奈克拉的临床试验，又一次与艾伯维展开正面交锋，不失为一种“以攻代守”的策略。
另一款Bcl-2抑制剂BGB-21447的实力也不容小觑，尽管尚处于临床早期阶段，但临床前研究显示其活性显著优于维奈克拉，且相较Sonrotoclax，显示出额外的效力和选择性，并有更长的半衰期，还有望在维奈克拉等其他BCL2i未能攻克的NHL适应症中获得差异化突破。
百济神州的纵深布局，无疑增添了不少巩固血液瘤王者地位的重要砝码。
04
结语
为了巩固血液瘤王者地位，百济神州进行了从“单点爆破”到“生态闭环”的全面布局，覆盖“抑制剂+降解剂+自免+Bcl-2”多重增长引擎，犹如“铁索横江”，压制竞品的生存空间。
在血液瘤市场或迎新一轮洗牌的背景下，集多重优势于一身的百济，拥有了更多的话语权。
参考资料：
1.各家公司的财报、公告、官微
2.《BTK仍在当打之年》，医药魔方
3.平安证券、国投证券、国海证券研报
来源：药械talks7
