首款靶向RNA小分子药物销售成绩亮眼，A16Z针对多种疗法进行市场分析

摘要：面对同一适应症时，创新药研发可从多种疗法切入，如ASO疗法、基因疗法与小分子疗法。ReviR溪砾科技选择专注于小分子靶向RNA的研究，一方面基于小分子药物在递送、给药等方面的便利性、患者依从性和制药工艺易操作性等优势，另一方面，RNA靶点仍旧具备广阔的开发空间

面对同一适应症时，创新药研发可从多种疗法切入，如ASO疗法、基因疗法与小分子疗法。ReviR溪砾科技选择专注于小分子靶向RNA的研究，一方面基于小分子药物在递送、给药等方面的便利性、患者依从性和制药工艺易操作性等优势，另一方面，RNA靶点仍旧具备广阔的开发空间，而溪砾科技具备成熟的RNA测序技术以及精于靶点预测、功能结构分析、分子设计等药物发现核心环节的AI平台，在小分子靶向RNA领域具备充分的优势和实力。

此外，近年来，小分子靶向RNA的市场反馈也体现出这一创新疗法的广阔前景。据数据统计，市面上第一款靶向RNA的小分子药物Evrysdi 2021年一经上市便取得6.5亿美元的傲人成绩，随后一年销售额将近翻番，据GlobalData预测，其销售额在2029年有望触达30亿美元。

近日A16Z的一篇文章中分析了针对SMA的ASO疗法、基因疗法与小分子靶向疗法的市场表现，在ASO药物Spinraza、AAV基因疗法Zolgensma率先进入市场的情况下，RNA小分子药物Evrysdi依旧涨势惊人。First-in-Class的定义自然清晰，然而谁才是“Best-in-Class”，市场正在给出答案。A16Z在文末提出“一切条件相同的情况下，小分子更可取”的观点，争取先发优势固然重要，关注患者用药便利性与可及性同样不可忽略。

Evrysdi的经验让我们窥见，由于小分子药物具备其独有优势，如便利患者给药、具备可逆性等，在市场上能得到更多青睐，其药物获批上市并得到亮眼成绩的成功经验也验证了该技术路线的可行性，行业知名媒体E药经理人对文章进行了整理，以下为原文：

E药经理人

E药经理人深度垂直在医药健康领域，聚焦于产业政策解读，药企竞争力拆解，医药健康产业趋势预判，重大BD交易跟踪，一二级资本市场动态。通过原创深度分析类文章，为读者提供全面、系统了解医药健康产业的信息与资源。

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公众号

近日，美国顶尖VC机构A16Z发布的文章《Outclassed: The Battle for Therapeutic Market Share》中，对生物医药的市场竞争因素进行分析，重点提及针对同一适应症，先后进入市场的创新药在市场竞争中受哪些因素影响、各自优劣等备受市场关注的话题。此外，文章从商业化角度探讨了首创药（First-In-Class）、同类最佳药物（Best-In-Class）的竞争动态。在分析中，A16Z团队引入脊髓性肌萎缩症（SMA）当前竞争激烈的三种疗法（ASO药物Spinraza、AAV基因疗法Zolgensma、RNA小分子药物Evrysdi）作为例子，为企业家和投资者分析“同一适应症的多种疗法”这一话题提供了思路和建议。

文章要点：

投资刺激催生新疗法，改变市场格局First-In-Class的先发优势巨大，但Best-In-Class有更多元的评价视角同一适应症的多种疗法可以共存甚至扩大市场，但占据市场份额需要具备不可替代的价值小分子药物潜力巨大，在治疗SMA的三种药物中，ASO药物Spinraza具备先发优势、基因疗法Zolgensma有治愈潜力，RNA小分子药物Evrysdi凭借小分子的独特优势正快速占据更多市场份额

A16Z是全球知名VC机构，曾投出Facebook、Instagram、Skype和Twitter等科技巨头，对市场具备前瞻性的关注与敏锐的洞察，他们设立了专注于生物技术和健康领域的A16Z bio + health，关注先进的生物技术、医疗保健和健康领域。我们针对此文进行编译，供各位参考。

以下为全文翻译：

我们已经步入了生命科学的世纪。过去20年间，生物医学和疗法创新取得了爆炸性进展，如人类基因组计划、CRISPR的发现以及新冠疫苗mRNA的快速发展等等。

这种迅猛的创新由前所未有的投资所驱动，尽管最近的投资速度有所放缓，但我们仍能看到，美国生物技术领域的风险投资从2000年的不到40亿美元飙升至2022年的近250亿美元，而制药研发投资则从2000年的380亿美元增长到2019年的830亿美元。

这些投资催生了大量药物研发的创新范式。诸如基因疗法、RNA类药物等创新疗法大大丰富了治疗手段的选择，为我们对抗疾病——尤其是过去难以治疗的疾病——提供了新的武器。

图片来源：Andreessen Horowitz research

每种新的疗法都对应特定的疾病，但是治疗同一种疾病的不同疗法越来越像是一场战争，当同一适应症具备多种疗法时，患者、临床医生和市场将会如何做出选择？

羊群效应

药物开发是一项激烈的竞技。通常情况下，率先突破终点线的药物胜出：首创药（First-In-Class）成为标准治疗手段、占据市场份额，并且在新的药物进入市场后往往能保持先发优势。此外，研发出率先上市药物的公司更了解市场，而临床医生也更倾向于开出他们更为熟悉的处方。这些首创药物是市场上极具竞争力的存在。

坎特·菲茨杰拉德（Cantor Fitzgerald）的Josh Schimmer博士表示：“如果你没有抢占先机，那你带来的东西最好具备更充分的价值。当医生对率先入局者的创新药的满意度非常不错时，要取代它们将会非常困难。”

如果你不是首创药（First-In-Class），你就要提高治疗水平，成为同类最佳药物（Best-In-Class）。快速跟随者（Fast Followers）导致“药物管线开发中的羊群效应”——全球排名前十的公司所专注的靶点中，68%面临至少5项竞争。“拥挤”阻碍了创新和临床试验——目前有56种PD(L)1药物正在开发中！但是后上市的药物也表明药物具备改进空间，比如，在竞争激烈的肥胖症市场中，近期礼来（Eli Lilly）获批的更有效的Zepbound就超越了诺和诺德的首创药Wegovy和Ozempic。

疗法之战

新疗法的出现可能会显著改变市场动态。像一次性基因疗法这样的潜在治愈性方法，带来了last-in-class药物新的展望。随着治愈性疗法的出现，市场格局可能会发生巨大改变，由于患者可以被治愈，市场可能会被这类药物完全占领。今年前期，有8个针对镰状细胞病的临床项目在推进，但当维特克斯（Vertex）和CRISPR Therapeutics提交了细胞疗法的FDA批准申请后，另外三个竞争对手的项目迅速关闭。

但是，当同一适应症面临不同的疗法选择时，情况可能又有所不同，理论上“最佳”疗法应该赢得市场，然而事情并不那么简单。每种治疗手段都有其利弊，而不同的患者群体考虑因素也各不相同。所以，除了给患者带来最重要的治疗希望外，新药物也为他们提供更多选择。

“最佳”将变得越来越主观，但有几个因素会决定新的治疗方式在商业战场上的位置：

价格合理性、可及性、便利性

药物的价格合理性和可及性是一个道德和经济议题。创新疗法通常开发和制造成本高昂——基因疗法每剂次可高达200万美元以上，对于许多患者而言是完全无法负担的，因此像小分子这样成本较低的方法更有可能触达这些患者。

便利性也很重要，有些人可能更喜欢一次性基因疗法；也有一些人可能认为每天服用药片会更方便。

治愈潜力和安全性

最安全和最有效的治疗方法应该赢得市场。基因疗法提供了一次性治愈可能，但这种疗法也是永久性的，如果存在安全问题，治疗过程也不可逆。小分子或寡核苷酸（ASO）则不具备这一缺点，但他们具有治愈性的概率相对较低。安全性和有效性可能是一枚硬币的两面。

可编程性

小分子这样的传统治疗方式是高度定制的，一个分子与下一个被开发的分子关系不大，而基因疗法等新型疗法则天生具有可编程性，呈现出一种可重复利用组件的机制。就像用于靶向特定细胞的传递载体可以同时替换基因载体，这类治疗方法就像是从同一基础引擎中生成了多个程序，其基本治疗机制或方法可以在不同的治疗方案中灵活使用。具有可编程性疗法的公司可能能够更快速、更便宜地开发低风险的药物。

在许多具备数种疗法的适应症中，这些特性正在得到体现，脊髓性肌萎缩症（SMA）就是一个新鲜出炉的例子。

疗法之治疗模式之争：不断发展的脊髓性肌萎缩症（SMA）市场

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的遗传疾病，在美国大约影响着1~2.5万人，并且是导致婴儿死亡的主要遗传原因。SMA由SMN1基因突变引起，导致运动神经元丧失和进行性退化。过往治疗局限于支持性护理（supportive care），预后前景黯淡，但近年来，针对SMA根本性的遗传原因，通过产生更多SMN1蛋白质来治疗疾病的三种不同的疗法逐渐进入市场。

尽管这三种药物给患者带来了重要的变化，但在脊髓肌肉萎缩症（SMA）领域仍有未竟事宜：患者的触达和新生儿筛查仍然需要优先考虑。

Biogen和Ionis联合开发的Spinraza于2016年首次获批，这是一种反义寡核苷酸（ASO），彻底改变了SMA的治疗。尽管需要每四个月进行一次侵入性脊柱注射，但在一个存在显著未满足需求的市场上，Spinraza具有率先上市的优势。在上市后的第一年，Spinraza在全球销售额达到8.84亿美元，到2019年增长到约21亿美元。

2019年，诺华的Zolgensma成为第二个获批的药物。这是一种基于AAV的基因疗法，具有一次性终身治愈的潜力，获批适用于两岁以下的婴儿。虽然它标价高达210万美元，并且市面上仍存在着对其安全性和终身持久性的质疑，Zolgensma仍在获批后成为新诊断婴儿市场的领导者，在上市后的第一个完整年度销售额达到9.2亿美元。它成为医生首选的疗法，而医生们也迫不及待用这一手段为病人治疗。

2020年，罗氏的小分子药物Evrysdi进入了治疗领域。Evrysdi需要每天口服和终身服用。它在美国一上市即大获成功——上市一年后，它成为了治疗SMA最常开具的处方药，占据超过16%的市场份额。在上市后的第一个完整年度，Evrysdi全球销售额超过6.5亿美元，随后一年销售额几乎翻了一番。

为了了解这三种上市药物的成功，我们检索了上市后一年内股票研究分析师对产品的预测，然后将其与它们各自实际销售额进行比较。

来源：年度报告和公司文件；股票研究报告中的预测。

从SMA市场动态中可以得到什么启示？

Spinraza获得了率先上市的优势，Biogen仍然是收入领先者，截至2022年的生命周期内，Spinraza已经创造了近100亿美元的收入，且在近期达成了一笔11亿美元的特许权使用费交易。同时，具备更好的长期疗效潜力和便利性的市场新玩家也正在赶超Spinraza。Zolgensma在患者可及性较低、价格昂贵的情况下，仍然成为了一款畅销药；Evrysdi凭借用药便利性优势迅速获得市场份额。尽管市场新玩家拿走了Spinraza的一部分市场，并且还会继续占据更多的市场份额，然而，由于更多患者在多种疗法选择中得到了治疗的机会，新疗法的出现让市场在短短两年内扩大了近50%，从2020年的30亿美元增长到2022年的44亿美元。