动医学院动物分子药理学胡功政、吴华团队在TOP期刊发表系列综述

摘要：全球抗菌药物耐药性日益加剧，动物医学院动物分子药理学胡功政教授团队吴华课题组近日在国际权威期刊《Biotechnology Advances》和《Microbiological Research》连续发表两篇重要综述，系统梳理了噬菌体在对抗人兽共患肺炎克雷伯菌

全球抗菌药物耐药性日益加剧，动物医学院动物分子药理学胡功政教授团队吴华课题组近日在国际权威期刊《Biotechnology Advances》和《Microbiological Research》连续发表两篇重要综述，系统梳理了噬菌体在对抗人兽共患肺炎克雷伯菌中（klebsiella pneumoniae, KP）的研究进展与未来主要发展方向。分别题为 “Phage therapy againstklebsiella pneumoniae: An evolving perspective” 和 “Revisiting therapeutic options against resistantklebsiella pneumoniaeinfection: Phage therapy is key”。

KP是世卫组织重点关注的“ESKAPE”病原体之一，其高毒力KP（hvKP）具有高度侵袭性，可引发人肝、肺脓肿及神经、泌尿系统感染，亦能在兽医临床造成严重感染。近年来全球范围内 hvKP 感染病例日益增多且出现广泛耐药表型（XDR-KP），WHO多次警示其潜在的全球健康威胁。寻找新的抗菌策略，成为国际学界亟需解决的重大问题，而噬菌体是最具潜力的替代抗生素方案之一，因其优越特点为抗多重耐药菌感染带来新希望。

图1 噬菌体工程策略

团队基于这一重大公共卫生问题，定量评估当前KP耐药特征和毒力特点，梳理目前公开报道噬菌体治疗案例。然而，噬菌体治疗因其易产生抗性和宿主范围狭窄的固有限制，阻碍了其在临床的深度推广和应用。针对这一难题，文章总结近年来快速发展的噬菌体基因编辑策略，包括同源重组（HR）、BRED/BRIP 技术、CRISPR-Cas及基因组重启（rebooting）工程，为突破噬菌体应用瓶颈提供了新思路与路径（图1）。该综述于 2025年2月3日在线发表于 Microbiological Research,DOI: 10.1016/j.biotechadv.2025.108689 .

基于上述进展，团队继续聚焦噬菌体抗KP领域，重点针对KP噬菌体抗性产生机制和抑制策略展开专题综述。文章首先梳理了KP对噬菌体抗性的时空演化特征，指出受体阻断机制在现有研究中占据主导地位（图2）。提出两种假说：进化轨迹假说与研究偏见假说。前者认为，KP与噬菌体经历长期共进化可导致净化选择，使防御机制逐渐偏向受体修饰，并削弱其他防御体系；此背景下，受体阻断优势体现了真正的进化优化。以 CRISPR-Cas 抗性系统为例，尽管其存在于约三成KP基因组中，但临床上受体介导抗性仍占首位。这可能源于受体突变在数代细菌内即可实现快速逃逸，而 CRISPR 抗性则需要经历间隔子获取与功能表达等复杂过程。此外，CRISPR 系统存在并不等同于有效防御，部分系统可能因缺少关键组分或间隔子库陈旧而处于非活跃状态。故，其表面修饰更像是“第一道快速防线”，而 CRISPR 则可能承担长期适应性免疫的角色，这一区分对于理解临床环境中抗性动态具有重要意义。

图2 KP抗噬菌体机制

研究抗性机制的同时，团队还系统总结了当前抑制噬菌体抗性的多种策略，包括序贯疗法与鸡尾酒疗法、噬菌体与抗生素或中药联合应用，及噬菌体纳米复合物等，为临床应用提供了多元化思路。文章紧跟通用生物大语言模型的快速发展，展望了人工智能（AI）在噬菌体疗法中的潜在应用场景：如预测噬菌体生活方式（裂解型性或溶原性）、基于序列结果快速配型、模拟与优化噬菌体组合等，并进一步展望从头设计新型噬菌体基因组的前景及可行性。该综述于2025年8月20日在线发表于Biotechnology Advances, DOI: 10.1016/j.micres.2025.128083。课题研究得到了河南省重大科技专项（省国际科技合作重点项目，241111521100）、河南省科技攻关项目的资助。

编辑/黄璞杨钰晨

审核/杜家方

签发/周红飞