摘要：抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一种复杂的自身免疫性疾病，临床表现复杂、诊断困难、治疗个体差异大、易复发，部分患者即使接受标准诱导治疗，仍无法达到诱导缓解[1-2]。
导读
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一种复杂的自身免疫性疾病，临床表现复杂、诊断困难、治疗个体差异大、易复发，部分患者即使接受标准诱导治疗，仍无法达到诱导缓解[1-2]。
欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南将难治性AAV定义为：1）标准诱导治疗4周后，AAV疾病活动性无变化或进展；2）对治疗缺乏应答，定义为治疗6周后疾病活动度下降[3]。
难治性AAV患者诱导治疗缺乏有效治疗方案，患者缓解率有限[4]，美国数据显示，约有23%的AAV患者出现治疗耐药[5]，法国队列数据为14%[6]，中国人群中对诱导治疗耐药的AAV患者达10.7%[7]，在抗髓过氧化物酶(MPO)-AAV患者群中，这一比例更是高达34.9%[8]。2024年10月29日，C5a受体（C5aR）拮抗剂阿伐可泮获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于成人AAV（肉芽肿性多血管炎[GPA]或显微镜下多血管炎[MPA]）在含糖皮质激素的标准治疗下的辅助治疗。作为我国首个获批的口服C5aR拮抗剂，也是国内首个获批用于治疗AAV的补体系统靶点创新药，阿伐可泮为患者带来了新的治疗选择。本文结合真实世界证据（RWE），对阿伐可泮用于难治性AAV患者的临床获益进行深入解读。
难治性AAV治疗研究数据有限，阿伐可泮联合环磷酰胺/利妥昔单抗能否破局？
针对难治性AAV的治疗，国内外指南共识推荐：
国内2022年AAV诊疗规范指出，对不能达到诱导缓解的难治性AAV患者，如环磷酰胺治疗不能达到诱导缓解的患者可更换为利妥昔单抗进行诱导缓解治疗，反之亦然[2]。
EULAR指南进一步指出，对于难治性GPA或MPA患者，如果诱导治疗方案无效，建议重新评估疾病状态和合并症，并考虑使用其他治疗方法，但诱导方案转换过于局限，在一段时间内增加糖皮质激素剂量可能是一种合理的策略，特别是只有轻微症状持续存在时，部分中心选择将环磷酰胺和利妥昔单抗组合用于治疗危及生命或器官的难治性AAV，但相关方案仍缺乏研究数据[9]。
KDIGO指南同样认为难治性AAV可通过增加糖皮质激素来治疗，如果之前使用环磷酰胺诱导，可增加利妥昔单抗，反之亦然，也可考虑血浆置换[10]。
然而，即使接受环磷酰胺和糖皮质激素等常规治疗，难治性AAV患者也仅有35%~83%获得缓解[4]。那么，最新获批的国内首个C5aR拮抗剂阿伐可泮能否改善难治性AAV的治疗困境呢？让我们通过真实世界相关证据一探究竟。RWE数据显示难治性AAV患者使用阿伐可泮有获益
RWE能够补充和支持临床试验证据，减少临床决策的不确定性。在AAV领域，RWE同样具有重要意义。通过收集和分析真实世界中的难治性AAV患者数据，可以更加全面地了解阿伐可泮在实际应用中的疗效和安全性，为临床决策提供有力支持。
1）
联合阿伐可泮作为难治性AAV患者诱导方案，可帮助患者改善疾病控制：
一项单中心回顾性研究纳入8例难治性GPA和MPA患者，其中4例为使用高剂量糖皮质激素诱导治疗，病情仍持续恶化；2例为糖皮质激素减量后病情反复；2例存在慢性病史且糖皮质激素相关不良反应严重。所有患者在开始阿伐可泮治疗前均已接受过诱导治疗（次数1~6次不等），但病情无法控制。最近一次诱导治疗与开始阿伐可泮治疗之间的中位时间为7.7周。
在接受阿伐可泮诱导治疗（30mg/次，2次/天）后，所有患者在6个月内达到临床缓解，且伯明翰血管炎活动评分（BVAS）评分恢复到0分[11]。注：*阿伐可泮减量；x停止服用阿伐可泮
图1 8例难治性AAV患者病程
2）在RTX和环磷酰胺诱导均无效的AAV患者中，阿伐可泮同样显示出临床获益：
1例GPA伴有眼部症状的45岁男性在诊断时BVAS评分为13，初始治疗方案为甲氨蝶呤+糖皮质激素，眼部症状持续，治疗方案升级为糖皮质激素+环磷酰胺诱导治疗，眼部症状始终未能缓解。治疗方案遂转换为糖皮质激素+利妥昔单抗诱导治疗，眼部症状有所缓解，BVAS降至1。
1年后，患者眼部症状再次发作，BVAS升至6，因此再度开始糖皮质激素+利妥昔单抗诱导治疗。激素减量后，患者病情反复恶化，随后开始阿伐可泮诱导治疗（30mg/次，2次/天），在2个月内眼部症状消失，4个月内全身症状消失，BVAS降至0分[12]。图2 1例难治性患者的病程
3) 在多系统受累且并发严重感染的高糖皮质激素毒性风险患者中，阿伐可泮展现临床获益：
一例75岁女性患者，同时出现多系统症状（多部位梗死、血尿、蛋白尿、肾小球肾炎、紫癜、多发性单神经炎），经检查确诊为AAV累及中等血管。根据BVAS评估，患者评分为25分，病情严重。接受传统治疗效果不佳，且出现严重感染（尿路感染，导管相关血流感染，巨细胞病毒感染，发热性中性粒细胞减少）。为避免增加糖皮质激素剂量带来的风险，在病程第72天开始使用阿伐可泮。加用阿伐可泮后，患者ANCA相关血管炎病情缓解，且未再出现感染，泼尼松减量至7.5mg/d，MPO-ANCA降至3.4 IU/mL，CRP降至0.37mg/dL[13]。注：PSL：泼尼松龙；mPSL：甲泼尼龙；IVCY：静脉注射环磷酰胺冲击治疗；Cre：血清肌酐；CRP：C反应蛋白；UTI：尿路感染；CRBSI：导管相关血流感染；CMV：巨细胞病毒感染；FN：发热性中性粒细胞减少
图3 1例多系统受累合并严重感染的患者病程
4）阿伐可泮诱导治疗难治性AAV，达到缓解同时改善患者肾功能：
1例58岁亚洲女性被诊断为MPA伴有快速进展性肾小球肾炎。初始治疗方案为糖皮质激素冲击治疗联合利妥昔单抗，患者症状有所改善，在尝试糖皮质激素减量后，患者病情再次加重。第2次糖皮质激素联合利妥昔单抗诱导治疗后病情依旧反复。
随后患者开始接受阿伐可泮诱导治疗，用药2天后，指标开始恢复正常，经10个月治疗后，患者达到持续疾病缓解状态。且患者肾功能稳步改善，用药10个月后，eGFR增至55mL/min/1.73m2[14]。
图4 开始阿伐可泮诱导治疗后患者肾功能改善
1例84岁男性AAV患者，既往有高血压和糖尿病病史，合并有肾损伤（血肌酐1.69mg/dL，eGFR40mL/min/1.73m2）。初始诱导治疗方案为高剂量糖皮质激素冲击联合利妥昔单抗，输注3次利妥昔单抗后患者MPO-ANCA指标下降，但肾功能进一步恶化，需要肾脏替代治疗。第二次肾脏活检发现肾脏补体C3沉积物增多，因此开始使用阿伐可泮诱导治疗（30mg/次，2次/天）。经10天阿伐可泮治疗后，患者肾功能和蛋白尿症状改善[15]。
图5 阿伐可泮诱导治疗改善患者肾功能
小 结
综上所述，阿伐可泮在国内获批为难治性AAV患者带来了新的治疗选择。RWE数据显示了阿伐可泮在改善AAV疾病控制、促进临床缓解以及恢复患者肾功能方面的肯定疗效，尤其是在那些对传统诱导治疗方案无响应或病情反复的患者中[11-15]。这些研究为临床医生在面对难治性AAV治疗困境时提供了有力的支持。未来，随着更多阿伐可泮的临床应用和RCT以及RWE数据的积累，期待能够进一步细化阿伐可泮治疗方案和临床定位，优化用药策略，以更好地服务于AAV患者，特别是难治性患者群体。
参考文献：
[1] 邢瑞,凃巍. 抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的诊治进展[J]. 内科急危重症杂志,2021,27(2):107-111.
[2] 田新平,赵丽珂,姜振宇,等. 抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎诊疗规范[J]. 中华内科杂志,2022,61(10):1128-1135.
[3] Yates M, Watts RA, Bajema IM, et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2016 Sep;75(9):1583-94.
[4]Rutgers A, Kallenberg CG. Refractory vasculitis. Autoimmun Rev. 2011 Sep;10(11):702-6.
[5] Hogan SL, Falk RJ, Chin H,et al. Predictors of relapse and treatment resistance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis. Ann Intern Med. 2005 Nov 1;143(9):621-31.
[6] Pagnoux C, Hogan SL, Chin H, et al. Predictors of treatment resistance and relapse in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis: comparison of two independent cohorts. Arthritis Rheum. 2008 Sep;58(9):2908-18.
[7] Li ZY, Chang DY, Zhao MH, et al. Predictors of treatment resistance and relapse in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a study of 439 cases in a single Chinese center. Arthritis Rheumatol. 2014 Jul;66(7):1920-6.
[8]Huang L, Shen C, Zhong Y, et al. Risk factors for treatment resistance and relapse of Chinese patients with MPO-ANCA-associated vasculitis. Clin Exp Med. 2020 May;20(2):199-206.
[9] Hellmich B, Sanchez-Alamo B, Schirmer JH,et al. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2024 Jan 2;83(1):30-47.
[10] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ANCA Vasculitis Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-Associated Vasculitis. Kidney Int. 2024 Mar;105(3S):S71-S116.
[11] van Leeuwen JR, Bredewold OW, van Dam LS,et al. Compassionate Use of Avacopan in Difficult-to-Treat Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Kidney Int Rep. 2021 Dec 8;7(3):624-628.
[12] Hu E, Makhdumi S, Dajee K, et al. Avacopan rescue for Granulomatosis with Polyangiitis associated scleritis and panuveitis failing rituximab and cyclophosphamide. AJO International, 2024, 1(4): 100072.
[13] Tsuchiya T, Ohta Y, Oka M, et al. Successful use of avacopan in a case of ANCA-associated vasculitis with treatment-resistant medium-sized vessel involvement[J]. CEN Case Rep. 2025 Aug;14(4):587-595.
[14] Alvarez L, Kambham N, Su R. Renal improvement and remission in a patient with refractory ANCA-associated vasculitis treated with avacopan. J Nephrol. 2023 Nov;36(8):2365-2370.
[15] Hakroush S, Tampe B. Tailored Use of Avacopan in a Case With Refractory Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Renal Vasculitis and Concominant Complement System Activation. Kidney Int Rep. 2022 Nov 25;8(2):376-378.
医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。
来源：医脉通风湿汇一点号
