自体CAR-T细胞疗法IMC002治疗CLDN18.2表达阳性胃癌患者

摘要：CLDN18.2（Claudin18.2）作为Claudin家族的一员，在各种消化系统恶性肿瘤（包括胃癌、食管癌、胰腺癌等）中异常激活，并在恶性转化后持续表达。因此，CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者仍存在未满足的临床需求。

CLDN18.2（Claudin18.2）作为Claudin家族的一员，在各种消化系统恶性肿瘤（包括胃癌、食管癌、胰腺癌等）中异常激活，并在恶性转化后持续表达。因此，CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者仍存在未满足的临床需求。

IMC002是易慕峰自主研发的基于高特异性VHH抗体选择靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞治疗药品，在临床前研究以及IIT研究中展现出良好的安全性和有效性。高特异性的VHH抗体将赋予IMC002更好的耐受性以及潜在更大的临床剂量窗口和适应症范围。

2024年12月7日，易慕峰生物宣布其自主研发的靶向CLDN18.2的自体CAR-T产品IMC002已获得美国FDA的快速通道资格（FTD），用于治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性CLDN18.2阳性胃癌患者。既往研究的初步疗效数据显示，在标准治疗失败后的晚期胃癌、胰腺癌患者中，IMC002展现出了优异的安全性和有效性。

研究药物：IMC002注射液（II期）

登记号：CTR20252202

试验类型：对照试验（VS 研究者选择的治疗）

适应症：CLDN18.2表达阳性胃癌（三线及以上）

申办方：苏州易慕峰生物科技有限公司

用药周期

IMC002注射液的规格：30mL/袋，约1.25×10^8 个CAR-T细胞/袋，每例患者需给药2袋。用法用量：静脉滴注60mL IMC002细胞注射液。用药时程：单次给药。

对照药如下：甲磺酸阿帕替尼的用法用量：推荐850mg，口服；用药时程：每日1次。

紫杉醇的用法用量：推荐80mg/m2，静脉滴注；用药时程：第1天，第8天，第15天，每28天重复一次。

多西他赛的用法用量：推荐75-100mg/m2，静脉滴注；用药时程：每3周给药1次。

伊立替康的用法用量：推荐150-180mg/m2，静脉滴注；用药时程：每2周给药1次。

纳武利尤单抗的用法用量：推荐3mg/kg或者240mg，静脉滴注；用药时程：每2周给药1次。

入选标准

1、随机时年龄至少18岁，男女均可。

2、经组织学或细胞学证实的不可手术的局部晚期或转移性胃/食管胃结合部腺癌患者，既往接受过至少二线治疗失败（影像学进展或临床症状恶化，或不耐受经研究者充分评估后也可入组研究；如一线治疗同时使用了包含紫杉类[或蒽环类]、铂类和氟尿嘧啶类三种药物，经研究者评估疾病进展，也可作为合格的受试者入组），新辅助/辅助治疗结束6个月内若发生疾病进展也视为一线治疗失败。

3、预期可获得的受试者的肿瘤组织样本（原发性或转移性、存档或新采集），经中心实验室检测，肿瘤组织标本CLDN18.2组织学染色阳性（定义为肿瘤细胞阳性率≥40%且染色强度≥2+）。

4、受试者的预计生存周期≥12周。

5、按照RECIST1.1标准，至少有一个可稳定测量的靶病灶，最大病灶的最长径（如为淋巴结病灶，则为最大短径）应≤5cm。

6、ECOG体力状态评分0～1。

7、受试者有足够的器官和骨髓功能。实验室筛查必须满足以下标准，所有的实验室检测结果应当在下述稳定范围内，且没有持续性支持治疗。如果参考以下标准有任何实验室检测结果异常，可以在1周内再检测一次。如果检测结果仍不符合下述标准，则患者筛查失败。a) 血液检查【检查前7天内未进行强化输血（1周内≥2次）、血小板输注或细胞生长因子（重组促红细胞生成素除外）】：中性粒细胞计数≥1.5×109/L；血小板计数（PLT）≥75×109/L；血红蛋白含量（Hb）≥8.0g/dL；淋巴细胞（LYM）≥0.5×109/L；b) 肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT) ≤2.5×ULN，天门冬氨酸氨基转移酶(AST) ≤2.5×ULN，血清总胆红素（TB）≤2×ULN；对于存在肝转移患者，AST和ALT＜5×ULN；c) 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN，如血清肌酐＞1.5×ULN，需肌酐清除率＞50mL/min（根据Cockcroft-Gault公式）；尿蛋白定性≤1+；如果尿蛋白定性≥2+，则需要进行24h尿蛋白定量检查（若24h尿蛋白定量检查

8、既往抗肿瘤治疗所致的所有毒性反应缓解至0～1级（根据NCI CTCAE 5.0版）或至入选/排除标准可接受的水平。脱发、白癜风等研究者认为对受试者不产生安全风险的其他毒性除外。

9、生育状态：育龄期女性患者或性伴侣为育龄期女性的男性患者，愿意从签署知情同意书开始至细胞输注后12个月内采取经医学认可的高效避孕措施，如宫内节育器或避孕套（育龄期女性包括绝经前女性和绝经后24个月内的女性）。

10、受试者必须签署书面知情同意书并注明日期。

11、受试者必须自愿并且能够依从预定治疗方案、实验室检查、随访及其他研究要求。

排除标准

1、妊娠期和哺乳期女性。

2、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；乙型肝炎病毒感染（HBsAg阳性，或HBc抗体阳性时进一步检测HBV-DNA为阳性， HBV-DNA低于检测限时才可入组）；急性或慢性活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性，且HCV-RNA为阳性）；梅毒抗体阳性；EB病毒感染（IgM阳性或DNA定量＞500 copies）；巨细胞病毒（CMV）感染（IgM阳性）；人类嗜T淋巴细胞病毒（HTLV）阳性；新型冠状病毒阳性并且在7天内未恢复为阴性。以上病原体检测结果以中心实验室检测结果为准。

3、已知HER2表达阳性（定义为IHC 3+，或IHC 2+ 且FISH+）。

4、处于活动期或临床控制不佳的严重感染。

5、入组前存在无法控制的胸腔积液、心包积液、腹腔积液。

6、广泛或弥漫性肺转移或广泛或弥漫性肝转移。

7、未吸氧状态下血氧饱和度≤95%。

8、患有其他可能限制其参与本研究的肺部严重疾病，例如肺栓塞、慢性阻塞性肺病、有症状或病情控制不佳的间质性肺病或有临床意义的肺功能检查异常。

9、CT/MRI或结合胃镜检查，有原发病灶深大溃疡，或吻合口复发且肿瘤浸润全层、或肿瘤病灶浸润大血管等具有出血或穿孔高风险的患者。

10、已知既往或目前存在需要治疗的肝性脑病；现患或有中枢神经系统疾病史的患者，如癫痫发作、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何伴累及中枢神经系统的自身免疫性疾病；具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明患者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组。

11、目前存在需要治疗的不稳定心脏病或经治疗无法控制的心脏病，或经过研究者判断控制不佳的高血压（定义为经规范化降压药治疗后收缩压≥160mmHg和/或舒张压＞100mmHg）；经过标准治疗仍控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥10.2mmol/L）。

12、细胞回输前6个月内，存在以下任何心脏临床症状或疾病：a) 左室射血分数（LVEF）

13、具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据，包括：a) 有临床意义的重大凝血功能异常；b) 既往有颅内出血或脊髓内出血病史；c) 肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者；d) 目前有不稳定或活动性溃疡或活动性胃肠道出血的患者；e) 细胞回输前6个月内，发生过栓塞事件；f) 细胞回输前1个月内，出现过临床显著的咯血或肿瘤病灶明显出血；g) 入组前1个月内发生过大外伤或进行过大手术；h) 存在任何出血性疾病，如血友病、血管性血友病等；i) 细胞回输前2周内，使用过出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素除外）；j) 患者正在接受常规抗凝治疗（如华法林或肝素）。患者需要长期抗血小板治疗（阿司匹林≥100mg/天；氯吡格雷≥75mg/天）；双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等。

14、单采前2周内接受过相当于＞15mg/天泼尼松的全身性类固醇药物累计超过3天，吸入性类固醇除外。

15、在治疗期间内需要使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。存在任何活动性自身免疫病，或有自身免疫病病史且预期复发（包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、炎症性肠病、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者）。以下情况除外：1型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）；脱发；只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预；或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发者。

16、先前或同时发生其他恶性肿瘤的患者，但以下情况例外：a) 经过充分治疗的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌（在入组研究之前需要足够的伤口愈合）；b) 宫颈癌或乳腺癌的原位癌，经过治愈性治疗，在研究前至少3年没有复发迹象；c) 原发性恶性肿瘤已经完全切除并完全缓解≥5年。

17、既往接受过其他基因治疗的受试者，包括但不限于CAR-T治疗、TCR-T治疗。

18、在细胞回输前接受过以下治疗或药物：接受过化疗、靶向治疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗（回输前符合方案要求使用的治疗如清淋预处理、桥接治疗除外），距本研究首次输注治疗少于28天或少于5个半衰期（以较短者为准）；细胞回输前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗。

19、对清淋预处理及处理CRS药物过敏/不耐受（如氟达拉滨、环磷酰胺、白蛋白紫杉醇、托珠单抗等）、对IMC002过敏、既往有其他严重过敏史如过敏性休克等。

20、有严重精神障碍性疾病的受试者。

21、受试者出现了新的心律失常，包括但不限于无法用药物控制的心律失常；需要加压剂的低血压；需要静脉注射抗生素的细菌、真菌或者病毒感染，经研究者判断不适合参加本试验。使用抗生素预防感染的受试者，由研究者判断可以继续参加试验。

22、在计划的IMC002输注前1月内曾参加其他的干预性临床研究且使用过研究药物。

23、研究者评估受试者不能或不愿意遵守研究方案的要求。

24、在计划的单采时间前4周内接种过减毒活疫苗或计划在研究期间接种减毒活疫苗的受试者。

25、有胃肠梗阻或梗阻性黄疸的受试者，经研究者判定不适于参与本试验的受试者。

26、患有任何其他并发的严重和/或未控制的医疗状况，经研究者判定不适于参与本试验的受试者。

研究中心