ADC新药DB-1311联合PD-L1/VEGF双抗BNT327或ADC新药DB-1305治疗实体瘤

摘要：DB-1311（BNT324）是映恩生物开发的一款基于拓扑异构酶I抑制剂的新一代ADC候选药物，靶向免疫检查点蛋白B7-H3。跨膜糖蛋白B7-H3在抗肿瘤免疫反应和肿瘤微环境的形成中发挥着关键作用。它在很多实体瘤中过度表达，在健康组织中表达有限，与疾病进展和预

DB-1311（BNT324）是映恩生物开发的一款基于拓扑异构酶I抑制剂的新一代ADC候选药物，靶向免疫检查点蛋白B7-H3。跨膜糖蛋白B7-H3在抗肿瘤免疫反应和肿瘤微环境的形成中发挥着关键作用。它在很多实体瘤中过度表达，在健康组织中表达有限，与疾病进展和预后极差有关。临床前研究显示，DB-1311在多种实体瘤模型中表现出抗肿瘤活性，且在临床前安全评估中展现出良好的安全性和良好的药代动力学特征。此前，2024年6月，DB-1311获美FDA授予快速通道资格，用于治疗晚期/不可切除或转移性前列腺癌（CRPC）患者；同年年7月，美FDA授予DB-1311/BNT324孤儿药认定，用于治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌。

BNT327（PM8002）是一款双特异性抗体药物，靶向PD-L1/VEGF，是免疫和抗血管的双抗药物，同时发挥免疫抑制和抗血管生成的作用。阻断血管内皮生长因子（VEGF）不仅可以抑制血管内皮细胞增殖和新生血管形成，还能改善肿瘤微环境，提高细胞毒性T淋巴细胞在肿瘤微环境中的浸润。同时阻断VEGF和PD-L1通路可形成协同抗癌作用。2024年3月，PD-L1/VEGF双特异性抗体PM8002注射液获国家药监局拟纳入突破性治疗品种，联合注射用白蛋白结合型紫杉醇一线治疗三阴性乳腺癌（TNBC）患者。

DB-1305（BNT325）是基于映恩生物独创的DITAC技术平台的第三代ADC产品，通过酶促切割的四肽接头将抗TROP-2抗体与新型拓扑异构酶I抑制剂P1021偶联而成的靶向ADC。该药在肿瘤模型以及多种晚期实体瘤患者中表现出抗肿瘤活性，包括非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌和结肠癌等。临床前数据和初步临床数据表明，无论TROP-2在实体瘤中的表达水平如何，DB-1305都具有靶向TROP-2受体的潜力，而且安全性可控，治疗窗口也有望扩大。

研究药物：注射用DB-1311联合BNT327或DB-1305（II期）

登记号：CTR20252891

试验类型：平行分组

适应症：晚期/转移性实体瘤（二线及以上）

申办方：映恩生物制药（苏州）有限公司

用药周期

注射用DB-1311的规格：200mg/瓶；用法用量：静脉输注；用药时程：静脉（IV）输注方式给药，21天为一个治疗周期。

BNT327的规格：10ml: 200mg；用法用量：静脉滴注；用药时程：参与者接受BNT327每三周一次治疗。

注射用DB-1305的规格：100mg/瓶；用法用量：静脉输注；用药时程：静脉（IV）输注方式给药，21天为一个治疗周期。

入选标准

1、自愿签署知情同意时年龄≥18岁或当地法规规定的成人年龄。

2、研究者根据RECIST v1.1标准评估认为至少有一个可测量病灶。

3、预期寿命≥3个月。

4、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为 0-1。

5、在入组/随机前7天内具有良好的器官功能。

6、在研究首次给药前，既往治疗完成如下要求的洗脱期。

7、愿意提供既往切除采集的肿瘤样本（如可用）或接受新鲜肿瘤活检（如可行），用于测量B7-H3和PD-L1水平（对于BNT327联合给药）或B7-H3和TROP2水平（对于DB-1305联合给药）及其他探索性生物标志物。

8、能够理解知情同意中概述的研究程序和风险，能够提供书面同意，并同意遵守研究要求和研究日程表。

9、POCBP（有生育能力的参与者）血清 β人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）妊娠试验呈阴性。绝经后（定义为在无其他医学原因的条件下闭经≥12个月）或永久绝育（经医疗记录证实）的女性不视为 POCBP，因此不需要进行妊娠试验检测。

10、POCBP同意从签署知情同意之时开始直至IMP末次给药后6个月，采取高效避孕措施并要求其男性伴侣使用避孕套。

11、POCBP同意从签署知情同意之时开始直至IMP末次给药后6个月，在研究期间避免捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）。

12、具有生育能力或可能具有生育能力（即，未接受过手术 [例如，输精管切除术] 或先天不育）的男性，如果与有生育能力的伴侣保持性生活活跃状态，则应同意从签署知情同意之时开始直至IMP末次给药后6个月，在研究期间使用避孕套，并要求其女性性伴侣采取高效避孕措施。

13、可能有生育能力的男性愿意从签署知情同意之时开始直至IMP末次给药后6个月避免捐献精子。

排除标准

1、既往接受过B7-H3靶向治疗。

2、既往接受过含拓扑异构酶抑制剂的抗体偶联药物（例如，德曲妥珠单抗）治疗。

3、基于研究者评估，可通过局部治疗（包括手术切除、立体定向放疗或肿瘤消融）达到潜在完全缓解或接近完全缓解和肿瘤长期控制（或称为“根治性”）的参与者。

4、合并研究者评估未控制的伴随或间发性疾病，且可能干扰研究程序的依从性或显著增加安全性风险。

5、合并控制不佳的严重心血管疾病。

6、在随机/入组前2周内合并未控制的胸腔积液、腹腔积液或心包积液需要进行引流、腹腔分流或无细胞腹水浓缩回输治疗。

7、合并（非感染性）间质性肺病（ILD）/肺部炎症病史（例如，非感染性间质性肺炎、肺部炎症、肺纤维化和重度放射性肺炎），或当前患有 ILD/肺部炎症，或筛选时通过影像学检查无法排除 ILD/肺部炎症。

8、有基础肺部疾病史，包括但不限于重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）、限制性肺疾病和其他具有临床意义或需要辅助氧疗的肺部损伤。

9、筛选时怀疑或伴有肺部受累的任何自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病（例如，类风湿性关节炎、干燥综合征、肉状瘤病）。

10、存在脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统（CNS）转移。

11、已知合并以下任何病史或筛选期检查结果呈阳性

12、既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复，定义为毒性（脱发除外）尚未缓解至≤1级（NCI-CTCAE v5.0）或基线水平。

13、对研究治疗（包括其任何辅料）有过敏、超敏反应或不耐受史。

14、在3年内患有其他原发性恶性肿瘤（已完全切除的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的原位疾病或其他已治愈的实体瘤除外），或已知患有正在进展或需要治疗的其他恶性肿瘤。

15、在首次研究给药前28天内或5个半衰期内（如已知）使用任何IMP（以较长者为准），或正在参加另一项干预性临床研究的活性治疗阶段，或在既往研究中曾随机至或接受过（无论治疗分配如何）与当前研究相同的IMP治疗。

16、存在医学、心理或社会异常状况或药物滥用状况，且研究者认为，如参加研究，可能会影响参与者的健康，或可能妨碍、限制或混淆研究方案特定的评估或程序，或可能影响对研究方案所要求的依从性。

17、根据人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）E6定义属于脆弱个体，即在临床研究中自愿参加研究的意愿可能受到参与相关获益预期（无论是否合理）的不当影响，或在拒绝参与的情况下受到层级制度内高级成员报复的个体。这包括直接参与研究开展的所有申办方、研究中心或第三方（例如合同研究组织 [CRO]、供应商）人员及其家属或受抚养人，以及由研究者另行监督的所有研究中心人员。

18、首次研究给药前3个月内需住院治疗的小肠梗阻病史。

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