摘要：抗MDA5抗体阳性皮肌炎（MDA5+DM）好发于东亚人群，因常并发快速进展性间质性肺病（RPILD）且对常规免疫抑制方案疗效欠佳，半年内死亡率曾高达50%，是最具挑战性的风湿病之一、也是因风湿病入住ICU的头号杀手。
抗MDA5抗体阳性皮肌炎（MDA5+DM）好发于东亚人群，因常并发快速进展性间质性肺病（RPILD）且对常规免疫抑制方案疗效欠佳，半年内死亡率曾高达50%，是最具挑战性的风湿病之一、也是因风湿病入住ICU的头号杀手。
日本学者2020年的工作曾推荐起始三联疗法即高剂量糖皮质激素、他克莫司及静脉环磷酰胺的联合免疫抑制方案治疗该疾病。然而，包括日本多中心JAMI队列和国内NMMI队列在内的多项真实世界数据均显示在临床实践中起始三联疗法并未比单种免疫抑制剂方案带来更多的生存获益，甚至在基线无需吸氧的亚组中死亡率更高。探索新治疗和分层治疗的需求十分迫切。另一方面，MDA5+DM容易在发病前三个月快速进展，治疗时间窗窄，在临床实践中还存在诊治延迟导致预后不良的问题。
近年来国内外多项研究发现干扰素通路的异常活化在MDA5+DM发病中扮演中关键的角色，包括外周血、肺、皮肤、肌肉等组织均检测到干扰素通路表达的上调。仁济风湿团队2022年发表在Nat Commun上的一篇颇具代表性的研究提示，在MDA5+DM患者外周血和肺组织的单细胞测序分析中干扰素通路显著激活并与多种免疫细胞相关。团队的另一项工作则显示外周血高干扰素积分的MDA5+DM患者疾病活动度显著更高，预后也更差。这些基础研究数据都支持针对干扰素通路的靶向治疗探索势在必行。
叶霜教授领衔的仁济风湿团队多年来深耕于本病的诊治。早在2019年，团队就在国际上率先开展一项单中心探索性研究，揭示托法替布（一种泛JAK抑制剂）联合糖皮质激素治疗基线FVC%≥50%的早期MDA5+DM-ILD患者可显著改善疾病预后，该开创式成果发表于N Engl J Med杂志。有基于此，2023年美国风湿病学会（ACR）和美国胸科医师学会（CHEST）联合发布的系统性免疫性风湿病相关间质性肺病（SARD-ILD）权威指南中已将JAK抑制剂有条件地推荐为肌炎相关ILD的一线或二线选择。
为进一步确证该发现，仁济风湿团队领衔完成一项大规模多中心真实世界队列研究，2025年5月发表于国际呼吸病学领域顶级期刊《欧洲呼吸杂志》（European Respiratory Journal，最新Impact Factor: 21.0）（图1）。该队列是迄今为止全球最大的MDA5+DM-ILD队列（总人数830例），纳入了2014年至2023年期间来自国内五个三甲中心的新诊断、病程≤3个月的成年MDA5+DM-ILD患者，对比了托法替布（TOF）与钙调磷酸酶抑制剂（CNI）作为初始免疫抑制方案的有效性和安全性。主要疗效终点设定为1年内无肺移植生存率。研究应用了基于倾向性评分的逆概率加权（IPTW）方法校正了与生存结局相关的混杂偏倚，以期达到模拟RCT的效果。
图1 托法替布治疗MDA5+DM-ILD的多中心真实世界队列研究
在符合入排标准的队列中，TOF组（n=290）和CNI组（n=225）分别有94名（32.4%）和105名（46.7%）患者在1年内死亡或接受肺移植。经IPTW校正后，TOF组患者1年内无肺移植生存率显著高于CNI组（log-rank p=0.013）（图2）。多因素Cox分析显示TOF组对比CNI组的1年内死亡风险降低了28%。多种敏感性分析与主分析结果一致。次要疗效终点分析发现，存活的MDA5+DM-ILD患者，1年终点时两组FVC%数值相当，而TOF组仍需吸氧的比例更低（1.5% vs. 11.2%），激素剂量更少（7.5 vs. 10.0mg/d），因疗效不佳或不良事件需转换免疫抑制方案的比例更低（8.2% vs. 15.8%）。根据基线特征分层的亚组分析显示年龄
图2 经IPTW校正后的托法替布vs. CNI治疗MDA5+DM-ILD的生存分析
图3 基于基线临床特征分层的亚组分析结果
经IPTW校正后的亚组分析进一步显示，在非RPILD人群中，TOF组患者1年内无肺移植生存率显著高于CNI组患者（log-rank p=0.007）；而在RPILD人群中，TOF组也显示出接近统计学差异的治疗获益（log-rank p=0.053）（图4）。该数据支持无论是否合并RPILD，相比CNI，托法替布都是MDA5⁺DM-ILD患者更好的初始治疗选择。然而RPILD人群仍有很高的死亡率（总体约65%），提示了进一步探索联合疗法的必要性。
经倾向性评分匹配（PSM）校正后的分析显示，TOF+CNI联合用药组和TOF组患者的1年内无肺移植生存率无显著差异（41.7% vs. 43.3%，log-rank p=0.635），且在RPILD人群中进行的PSM校正分析显示联合用药组和TOF组患者的生存率也相当（log-rank p=0.921）（图4）。该数据提示TOF+CNI的联合方案并未带来额外的生存获益。
图4 RPILD&非RPILD人群亚组分析及TOF+CNI联合用药组vs. TOF组的生存分析
在Eur Respir J同期配发的Editorial中，来自日本、加拿大的学者高度认可了该研究，并为托法替布治疗MDA5+DM绘制了可能的机制示意图，认为除了对I型干扰素的抑制外，托法替布还可能通过对CD8+T细胞、巨噬细胞、DC细胞以及B细胞等多种免疫细胞的抑制发挥了治疗作用（图5）。该大样本真实世界数据被认为为MDA5+DM患者的治疗提供了坚实的循证依据，支持托法替布作为MDA5+DM-ILD患者的一线标准治疗选择。
图5 MDA5+DM-ILD发病机制和托法替布作用的靶点
仁济医院风湿科吴万龙副主任医师为该论文第一作者，风湿科主任叶霜教授为通讯作者。
该研究还得到广医附属第一医院呼吸科（罗群、韩茜教授）、浙大附属第二医院风湿科（吴华香教授）、温医附属第一医院风湿科（孙莉教授）、复旦大学附属华山医院风湿科（万伟国、薛愉教授）等合作团队的大力支持。此外，研究还得到国家自然科学基金面上项目、国家重点研发计划、上海市科委、上海免疫治疗研究所和上海申康医院发展中心等多项课题支持。
参考文献
1. Wu et al. Effectiveness and safety of tofacitinib versus calcineurin inhibitor in interstitial lung disease secondary to anti-MDA5-positive dermatomyositis: a multicentre cohort study. Eur Respir J. 2025 May 22;65(5):2401488.
2. Wu et al. Reply: Tofacitinib is a step forward for management of patients with interstitial lung disease associated with anti-MDA5-positive dermatomyositis. Eur Respir J. 2025 Jul 14;66(1):2500699.
3. T. Yanagihara et al. Tofacitinib in anti-MDA5-positive dermatomyositis-associated interstitial lung disease: a new standard of care emerges. Eur Respir J. 2025 May 22;65(5):2500458.
通讯作者
叶霜
教授，上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科主任，医学博士，主任医师；上海医师协会内科分会副会长；上海医学会风湿分会副主委；上海市级医院风湿专科联盟负责人；上海临床创新转化研究院首席研究员；中华风湿病学会常委；中国医促会风湿免疫分会副主委；中国健促会风湿免疫靶向治疗专委会副主委；发表包括NEJM， Lancet ID，Lancet Rheumatology，ARD，A&R，ERJ在内的SCI论文百余篇，获上海医务工匠称号。
第一作者
吴万龙
上海交通大学医学院附属仁济医院 风湿免疫科 副主任医师；北京协和医学院 八年制临床医学 博士；瑞士苏黎世大学医院风湿免疫科 公派访问学者；上海市风湿专业首位援疆专家；以第一或通讯作者在Ann Rheum Dis、Eur Respir J、Br J Dermatol、Clin Rev Allergy Immunol等权威期刊发表SCI论著10余篇；BMC Pulmonary Medicine 编委；多次在ACR、EULAR等国际会议上发言、壁报展示；主持局级课题1项，参与国自然面上课题1项；研究方向：炎症性肌病、结缔组织病合并肺间质病变。
特别感谢吴万龙教授给《呼吸界》的投稿！
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
责编：Jerry
来源：呼吸界一点号
