摘要：从2014年上市起，PD-1抗体就被称为“抗癌神药”，在癌症治疗领域可谓是战功赫赫。经过长期随访跟踪，Nivolumab（纳武单抗）将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高至16%；Keytruda（派姆单抗）将晚期恶性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高

从2014年上市起，PD-1抗体就被称为“抗癌神药”，在癌症治疗领域可谓是战功赫赫。经过长期随访跟踪，Nivolumab（纳武单抗）将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高至16%；Keytruda（派姆单抗）将晚期恶性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高至34%。其中抗癌成功的当属美国前总统卡特，不仅罹患恶性黑色素瘤，还发生了肝转移、脑转移，这样的晚期患者愣是短短用了4个月的PD-1药物Keytruda，体内的病灶已经完全消失，其疗效不禁让人惊艳！

美国前总统吉米卡特在新闻发布会上回顾了他一生的工作，并在会上讨论了他的癌症诊断

即便是PD-1这样的神药，仅仅只对20%~30%的患者起效。欧美最早启动PD-1抗体的临床试验是2006年，也就是说15年前，世界上就有患者陆陆续续接受PD-1治疗了。然而不妙的是，总结这些早期接受PD-1治疗有效的患者，科学家发现，截止到目前，15%~20%已经出现了疾病的复发，也就是耐药了。

PD-1耐药了，是不是就没有办法了？是不是只能“坐以待毙”了？当然不是，在这场与癌细胞对抗的战役中，免疫治疗还有制服癌症恶魔的大杀招！

在肿瘤治疗领域，免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗的格局。从PD-1抑制剂到CAR-T细胞治疗，医学界不断探索激活人体免疫系统对抗癌症的新途径。而肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法作为一种更为“原生态”的免疫治疗方法，正在改写晚期实体瘤患者的命运。

免疫治疗新纪元，TILs疗法横空出世

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗是一种过继细胞疗法（ACT），涉及从手术切除的癌症组织中分离出自体T细胞，在体外扩增和活化后重新输注到患者体内。

简单来说，TIL疗法相当于从肿瘤这个“战场”上直接招募已经识别并攻击癌细胞的“精英士兵”（淋巴细胞），在体外为他们提供“军事扩张”（大量扩增），然后再将他们送回体内进行更大规模的“战斗”。

这些淋巴细胞——主要是T细胞和B细胞，是免疫系统的重要组成部分。它们在体内不断巡逻，识别不应该存在的细胞包括癌细胞。当癌症发展时，淋巴细胞会识别这些异常细胞并进入肿瘤内部，这些进入肿瘤的淋巴细胞就被称为肿瘤浸润淋巴细胞。

图源National Cancer Institute（侵删）

2011年，免疫治疗先驱Rosenberg团队在《Clinical Cancer Research》上发表了一项里程碑式研究：TILs治疗黑色素瘤患者的客观缓解率（ORR）达到56%，完全缓解率高达24%。这为TILs疗法的发展奠定了基础。

2024年2月16日，全球首款TIL疗法Lifileucel获得FDA加速批准，用于治疗PD-1抗体或BRAF抑制剂治疗失败的不可切除/晚期黑色素瘤。这吹响了细胞疗法攻克实体瘤的号角，也为肺癌等其他实体瘤的治疗带来新希望。

强强联合！TILs疗法联合PD-1仍能让晚期转移性肺癌患者完全缓解

2021年8月12日，莫菲特癌症中心肺癌卓越中心的研究人员的一项刊登在国际知名医学杂志《Nature》上的研究，就已经报道过TILs疗法联合PD-1对PD-1耐药后晚期转移性肺癌患者的临床疗效！

TILs疗法通过提供更多T细胞发起攻击来增强免疫系统，而检查点抑制剂可防止肿瘤使浸润肿瘤的T细胞失活。

20例晚期非小细胞肺癌患者被初步纳入研究，其中肺腺癌15例，肺鳞癌5例。每位患者都被切除一个或多个肿瘤。这些肿瘤被送至实验室，在那里每一个都被解剖，去除渗透进来的免疫细胞，这些被称为肿瘤浸润性淋巴细胞的细胞被培养并扩大后再注入患者体内。

患者经活检提取肿瘤组织后，接受4个疗程的纳武单抗（Nivolumab），240 mg每两周一次。如果患者在检查点抑制治疗后出现疾病进展，将接受个性化的TILs治疗，然后再进行纳武单抗维持治疗。

研究人员成功地扩大了95%患者的TIL输注，20例患者中有16例接受了TIL输注，因为他们的疾病在最初的纳武单抗治疗后进展。联合治疗产生了很有希望的抗肿瘤活性，16例患者中有11例出现肿瘤消退。2例患者在18个月（1年半）后肿瘤完全缓解，2例患者部分缓解或维持临床缓解。

接受TILs治疗的患者的特征及其临床结果（n=16）

典型病例

患者25，具有EGFR ΔEx19肿瘤，使用纳武单抗出现进行性转移，随后对采用TILs治疗后达到完全缓解。随着时间的推移，通过代表性对比增强轴向 CT图像显示放射学目标病变的总和。

患者09是一位患有肺腺癌的前吸烟者。10个月后，她获得了纳武单抗PR（部分缓解），随后转移淋巴结肿大，新的活检证实肋骨软组织转移。然后她接受了TIL治疗，并且获得了CR（完全缓解），同时放射学目标病变持续缺失。随着时间的推移，显示了代表性的冠状对比增强CT图像。

非小细胞肺癌：靶病灶完全缓解，TIL疗法输注后持续获益

近日，君赛生物也传来了关于TILs疗法获得令人鼓舞疗效的好消息！一例KRAS突变阳性肺癌受试者经GC101 TIL治疗18周后，疗效评估靶病灶达到完全缓解(CR)，非靶病灶正逐渐消退，为KRAS突变阳性肺癌患者带来希望。

这是一例KRAS G12D突变的肺腺癌ⅣB期患者，自2022年4月出现左胸疼痛，确诊后先后接受免疫与化疗的联合治疗，以及免疫、抗血管生成抑制剂与化疗的联合治疗，都因疾病进展或不耐受停药。在现有治疗手段无效时，患者参加了君赛生物GC101 TIL细胞注射液注册临床试验。

TIL治疗过程，受试者除预处理过程短暂血液学毒性外无其他不良反应。回输第6周肿瘤缩小45%，肿瘤标志物恢复正常，癌痛减轻、颈部淋巴结消失；第12周靶病灶完全缓解（CR），18周时CR仍维持。

患者接受TIL治疗前和治疗后6周、18周增强CT扫描结果(左侧颈部淋巴结)

（图源上海九院官网，侵删）

GC101 TIL展现出卓越疗效，仅需单次给药，便可持续发挥对肿瘤的杀伤作用。在日常生活中，受试者完全能够自理，顺利回归正常家庭生活，这充分彰显了GC101 TIL在改善患者生活质量、助力患者回归正常生活方面的显著优势 。

值得一提的是，GT201在非小细胞肺癌方面也表现不俗！2024年ASCO大会上，研究学者们公布了GT201的I期临床试验结果，截至2024年1月22日，已有7例患者（包括非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、宫颈癌和卵巢癌）入组该试验，中位年龄为48岁，先前接受过至少3种疗法。这些患者中，1例有骨转移病史，2例有肝转移病史，1例有脑转移病史。在标准FC淋巴细胞清除后，患者接受 GT201 输注，其中5例患者随后注射IL-2。

结果显示，在7例可评估反应的患者，3 例患者（42.9%）获得确认的部分缓解 (PR)，其中一名患者的肿瘤相比治疗前靶病灶减少了69%。2 例患者（28.6%）表现出最佳反应为病情稳定 (SD)。值得注意的是，在非小细胞肺癌亚组中，所有3例患者均观察到疾病控制（SD ≥ 24 周或任何PR），即疾病控制率高达100%！

此外，值得一提的是，GT201的安全性可控，在非小细胞肺癌中表现出良好的临床特征，具有令人鼓舞的客观反应率、反应持久性。

此外，Iovance公司的LN-145为免疫治疗失败的患者带来曙光。在针对转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）II期研究中，28例免疫检查点抑制剂治疗后进展的患者接受LN-145治疗，整体ORR达21.4%，其中完全缓解1例，部分缓解5例；79.2%的患者肿瘤负荷有所降低。

更令人惊喜的是在联合治疗方案中：19例未接受过免疫治疗的患者使用LN-145联合派姆单抗后，ORR跃升至42.1%（8/19），其中完全缓解2例，部分缓解6例；DCR 达到 78.9%，76.5%患者靶病灶直径总和减少。

小试牛刀！21.4%非小细胞肺癌患者对TIL疗法有反应！

近期，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心展示的一项2期临床试验中，所有入组的28例受试者均为转移性或全身扩散的非小细胞肺癌患者，且对其他大量肺癌疗法耐药，包括免疫检查点抑制剂（如PD-1）。

试验结果显示，在24例可评估的患者中，有6例使用TIL疗法后出现了抗癌反应，这意味着有21.4%（6/28）的非小细胞肺癌患者对TIL疗法有反应，一些患者治疗后，连续2年多未复发。

本次MSK斯隆的研究，头一次证明了肺癌肿瘤中生产出来的TIL细胞，可用于治疗肺癌。

图源MSKCC官网

上图为一位在MSK接受治疗的肺癌患者的CT扫描，从两个不同的角度拍摄。这些图像分别展示了患者接受TIL治疗前和治疗6周后的胸部情况。左侧的治疗前图像显示胸腔内有大面积的癌症区域（红色箭头所示）。右侧的治疗后图像显示癌症区域显著缩小（蓝色箭头所示）。CT扫描显示，TIL输注后12周，根据RECIST v1.1标准，部分缓解率为81%。

TILs联手PD-1，晚期非小细胞肺癌出现完全缓解！

其实，最初在2020年的AACR会议上，就有TILs联合PD-1治疗晚期非小细胞肺癌的初步数据公布，非常令人鼓舞！

此次试验共纳入32例患者，最终有16例接受TILs治疗，大部分患者在首次TILs治疗后进行CT扫描就开始出现明显的肿瘤消退。此后患者从第29天起第4周接受480mg的PD-1抑制剂纳武单抗OPDIVO（nivolumab）维持治疗，长达1年。

最终共有12例患者可以评估，平均随访1.4年后观察，3例患者病情缓解，其中2例患者完全缓解，且已超过1年，另1例患者的缓解情况即将得到确认。

值得一提的是，大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%！

专家提醒：手术后将TIL细胞存储起来

对于标准治疗无效的晚期肺癌患者，尤其是对PD-1/PD-L抑制剂耐药的患者，TIL疗法可能提供了一个新的希望。目前，TIL疗法主要通过临床试验提供，国内外都有多项相关研究正在进行中。

值得注意的是，几乎所有患者的肿瘤组织在手术后仅取一小部分做成病理蜡块，其余部分就直接作为医疗垃圾处理掉，浪费了我们自身宝贵的抗癌资源。

专家建议患者在手术前争取主治医生的同意，将新鲜手术组织保存，交由专业机构将TIL细胞提取，可以在术后回输预防复发，或者是先冻存起来，以备未来不时之需。

因为手术后未经其他治疗时新鲜组织中的TIL细胞对肿瘤的杀伤能力才是最强的，一旦接受化疗和放疗，免疫细胞的杀伤能力会被削弱。

小编有话说

除了上述研究提到的非小细胞肺癌外，TILs疗法在黑色素瘤、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部、肉瘤、胆囊癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。

本文为无癌家园原创

来源：无癌家园i