摘要：炎症性关节炎是包括类风湿关节炎，轴向脊椎关节炎，银屑病关节炎和少年特发性关节炎在内的自身免疫性风湿性疾病的集合。这些疾病的特征是关节内炎症，会导致关节疼痛，僵硬和疲劳，并且可以遵循情节性临床相遇之间的波动过程。随着时间的流逝，尤其是如果炎症没有得到充分控制，炎

介绍

炎症性关节炎是包括类风湿关节炎，轴向脊椎关节炎，银屑病关节炎和少年特发性关节炎在内的自身免疫性风湿性疾病的集合。这些疾病的特征是关节内炎症，会导致关节疼痛，僵硬和疲劳，并且可以遵循情节性临床相遇之间的波动过程。随着时间的流逝，尤其是如果炎症没有得到充分控制，炎性关节炎的患者可以发展出不可逆的关节和关节周围损害，从而导致关节活动受损以及对进行标准日常活动的能力的限制。这个过程可以导致炎症性关节炎患者整体功能和社交的影响。

在过去的30年中，炎症性关节炎的治疗和管理发生了重大转变，从而深刻改善了患者的前景。随着越来越多的治疗方法可以改善疾病活动并减少炎症，临床试验越来越集中于不同治疗对患者相关方面的影响，例如迁移性和随着时间的流逝。这种转变也反映在治疗的普遍目标的出现中，以保留身体机能和社会参与，以此作为最大程度地提高与健康相关的生活质量的一种手段。尽管对试验和临床实践的优先级优先，但评估这些疾病的这些方面依赖于自我报告的问卷，这些问卷可能是低灵敏度的，可能会召回偏见，并且如果经常问卷的话，对患者来说是繁重的。对这种工具的过度依赖使某些治疗方法可能被错误评估为无效。

测量关键症状，也称为主动任务。 还可以通过被动数据采集监测人类行为（例如身体活动，睡眠或生理体征）（例如心率或体温）来生成数据。可以通过使用任何基于传感器的DHT来管理4个主动任务，但使用具有指令的屏幕，例如平板电脑和智能手机，这是最简单的。这些技术具有内置的陀螺仪和加速度计，以测量角运动和速度。可以使用多种设备（例如智能手机，智能手表，可穿戴设备和智能补丁）收集被动数据。

对于炎症性关节炎的患者，可以部署主动任务以捕获单个联合运动任务（即修改后的Schober测试轴向脊椎关节炎测试的数字化）或通过测试，例如坐姿或6分钟的步行测试。被动可穿戴传感器（例如加速度计）可以直接测量运动行为，例如体育活动，该行为与肌肉骨骼功能隐含相关。可以在连续的时期或高频和粒度上远程收集基于传感器的测量结果，而不是将评估限制在间歇性诊所就诊或通过远程电子患者报告的结果。

从现有的观察性研究中，我们介绍了迄今为止炎症性关节炎试验中结果评估的现状以及基于传感器的DHT在患有炎性关节炎的种群中的可行性和有效性。我们研究了其他医学其他领域试验中基于传感器的数字终点的早期采用者的一些案例，以探讨炎症性关节炎的有效性和在炎症性关节炎试验中采用数字终点的调节步骤。我们为风湿病学界的广度提供了行动和路线图，以开发和整合有意义、有效和公平的基于传感器的DHT衍生端点进入随机对照试验中。

炎症性关节炎试验中以患者为中心的结局指标

流变学中成功的临床试验的重要贡献是发展了广泛的结果指标。风湿病学（OMERACT）倡议的结果措施已经在炎症性关节炎试验中所需的核心结果集建立了国际共识。从广义上讲，这些核心结果集反映了需要捕获潜在的病理生理过程（疾病活动）或个人疾病的表现（疾病影响）的必要性。 在传统的疗效试验中，黄金标准客观疾病活动结果是表现出安慰剂和治疗组之间的放射学进展差异。对于使用X线摄影进展作为端点存在道德问题，有证据表明，即使是由于较小的进展，也表明了不可逆的关节损害和产生的功能限制。为了捕获更多的炎症性关节炎异质性，Omeract认可了几种疾病特异性的复合疾病活性测量。有新兴的证据表明，风湿病试验的高风险是没有闪烁的高风险，并且在医师和患者全球领域之间经常不一致，患者报告说这些医师报告的措施并不能准确反映其疾病状态。

为了增加试验端点中的患者中心，Omeract明确地认可了使用量度量化治疗对身体机能和健康相关的炎症性关节炎试验生活质量的影响的方法。测量这些核心领域的唯一验证方法是通过自我报告的问卷，这些问卷受到了几个局限性，包括明显的地板和天花板效应以及对变化的敏感性很小，尽管患者报告了其他各种领域的疾病改善。

在轴向脊椎关节炎的患者中，Omeract认可的身体功能结果（BASSyling脊椎炎功能指数（BASFI））与物理功能的客观测试之间仅存在适度的相关性； 患者似乎合并自我报告的身体功能问卷的局限性刺激了轴向脊柱炎的更客观的性能指标的发展。强直性脊柱炎性能指数（ASPI）是一项基于诊所的评估，该评估衡量了进行三场日常活动所花费的时间（弯曲从地板上捡起六只铅笔，放上袜子，并从地板上站起来）。尽管在试验中部署之前，ASPI仍在进一步验证，但它表现出足以与优秀的评估者测试 - 重测可靠性，对TNF抑制后对治疗的良好响应能力，并成功地测量了与BASFI问卷相比的身体功能的不同方面。这些发现表明，通过测试来衡量身体机能有益，而不是收集自我报告的数据。但是，基于诊所的绩效指标存在局限性，有证据表明它们捕捉到最大的努力，并且受到参与者动机的强烈影响。

炎症性关节炎中基于传感器的数字端点的可行性和有效性

尽管在炎症性关节炎试验中没有基于传感器的DHT衍生的端点，但仍有大量观察性研究它们在各种环境中用于炎性关节炎患者的使用。 这些研究研究了一系列基于传感器的DHT，以测量身体功能和迁移率。参与者完成了主动任务（例如，智能手机陀螺仪捕获角运动，以测量特定的运动范围或特定的坐姿或固定任务或步行任务以衡量整体身体功能）； 通过被动可穿戴数据（例如，在自由生活环境中测量体育锻炼）；或通过这些方法的结合。这些方法可以用作早期里程碑，强调在炎症性关节炎试验中，基于传感器的DHT衍生端点的潜在有效性。

主动任务

游行试验研究使用智能手机中的近陀螺仪使用近陀螺仪来嵌套一项远程主动任务，以评估类风湿关节炎患者的手腕运动范围。该研究发现，运动任务范围内关节速度降低与较高的疼痛强度之间存在关系。正在进行的杂种研究是一项前瞻性的，观察性的队列研究，招募了银屑病关节炎的参与者，以完成Psorcast移动应用程序上的一系列积极任务。该应用程序以数字罐打开任务和30秒的步行任务的形式利用智能手机陀螺仪和基于加速度计的主动任务，分别监视上肢功能和整体身体功能。数字罐打开任务提供了整体上肢角旋转的连续变量结果度量，并能够区分有或没有医师的ARM关节压痛或肠炎的参与者。

随着时间的流逝，它还具有远程捕获功能障碍的颗粒状变化。在炎症性关节炎中还有其他有用的功能测试，例如修改后的Schober测试或手持强度，可以将其数字化以形成远程可测量的主动任务，尽管这些任务尚未研究。 主动任务还可以包括使用电子患者报告的结果，这些结果通常是现有结果指标的数字化。 有大量证据支持跨风湿病的观察性研究中电子患者报告结果的可行性，可接受性和价值，这突出了增加捕获症状频率而不是传统测量的好处。这项研究的大部分是在远程监测与标准临床护理领域中产生的，并已在其他地方进行了详细审查。

被动收集的可穿戴设备数据

几项研究研究了加速度计评估的体育活动测量与炎症性关节炎特异性因素（包括疾病活动，身体机能和复发）之间的关系。在银屑病关节炎的患者中，两项研究表明，疾病活动与客观测量的体育活动之间存在反比关系。20,21McGagh和同事表明，在银屑病关节炎中，设备测量的体育活动与最小的疾病活动之间存在关联。Hernández-Hernández和同事发现体育活动对整个研究就诊的疾病活动的波动有纵向反应。

在Prioreschi及其同事的工作中，对抗疾病改良的抗肿瘤性药物反应的类风湿关节炎的治疗患者表现出显着改善的体育活动量，与非反应者相比，久坐不动，每天进行更多的轻型活动。 在ACTCONNECT研究中，作者利用体育活动数据（步骤每分钟）来识别从20名对照组和157例患者收集的每周自我报告评估的复发（83例类风湿关节炎和74例轴向脊柱脊椎关节炎）。这项研究表明，自我报告的复发与体育活动量中等减少之间的关联。作者可以预测仅加速度计数据的爆发，灵敏度为96％，特异性为97％。总体而言，这些发现表明，体育活动与炎症性关节炎患者疾病活动的波动密切相关。

集成的多模式方法

先前概述的方法倾向于测试从被动收集的可穿戴设备数据或主动任务数据中得出的单数度量。任何单个域端点的固有限制是在感兴趣的条件之外的混淆因素。整体体育活动可能会受到炎症性关节炎的潜在病理生理过程的影响，还会受到急性间交流疾病，合并症（例如，骨关节炎，抑郁症和焦虑症）以及心脏代谢疾病（例如缺血性心脏病或糖尿病），所有这些疾病的体育疾病，所有这些与身体较低的体育活动相关。有证据表明，慢性阻塞性肺疾病和帕金森氏病的数字端点的发展表明，将多个数据源组合到多模式的复合数字端点，以降低与单数度量相比混淆的风险。

为此，从基于传感器的DHT方法中获得的数据与其他患者报告的数据协同放置，以提供数字信号的重要背景（如图1中的炎症性关节炎的背景所示）。已经有一项数据密集型观察性研究测试了基于多模式DHT方法捕获风湿病疾病活性的有效性。可穿戴Pro研究29调查了如何通过从智能手表被动收集的远程DHT传感器数据来增加标准的患者报告结果，并通过类风湿关节炎患者的智能手机上部署的主动任务收集。

这些任务包括电子患者报告的结果和言论自由的活动性任务，并使用中置的陀螺仪收集有关类风湿关节炎纵向过程的数据，从而准确地识别出低蛋白酶和高疾病活动状态的参与者，如Rapid-3问卷所评估的那样。可穿戴PRO研究的一个关键见解是基于传感器的DHT衍生端点的潜力，可以补充和扩展传统的患者报告的结果，从而提供了更细微的观点，该观点涵盖了患者所感知的主观症状和基于传感器的DHTS所捕获的客观测量的主观症状。这种观点对于炎症性关节炎患者至关重要，因为该作用超出了可测量的临床体征，包括症状波动和较高的合并症负担，这可能会影响日常生活和福祉。

在风湿病外的数字端点的吸收

在其他医学领域的临床试验中，有几个早期采用了基于传感器的DHT衍生端点。在撰写本文时，数字医学协会数字端点图书馆报告了430个独特的数字端点，用于行业赞助的新医疗产品试验。但是，在招募具有流变学条件的参与者的试验中都没有使用过。2023年，Masanneck及其同事30介绍了过去十年中神经病学试验中使用的数字端点的增长趋势。

作者发现，实施DHT衍生的神经病学临床试验的相对频率从2010年的0·7％增加到2020年的11·4％，大多数端点都在测量运动功能。 32在神经病学中，基于主观问卷的运动障碍评估工具的表现不佳，促使数字端点的发展，以监测帕金森氏病和Duchenne的肌肉营养不良的疾病进展。第一个欧洲药物局（EMA）批准了Duchenne肌营养不良症患者的步幅速度第95世纪的数字端点，这是由于评估诊所的身体机能所带来的挑战所激发的。

Duchenne的肌肉营养不良是一种进行性神经肌肉疾病，其特征是近端肌肉无力和疲劳性，患者经常面临着巨大的负担来到达诊所，这会导致更多的疲劳和混淆评估，因此需要在自由生活环境中捕获这一措施。 在罕见的神经退行性疾病中，例如弗里德里希（Friedrich）的共济失调和肌萎缩性侧面硬化症，围绕募集足够的样本量的挑战来刺激了随机对照试验的刺激创新，从而开发了DHT衍生的身体功能端点，这些端点在检测最小的临床重要差异时更为敏感。与这些神经学类似对于炎症性关节炎的患者，其迁移率与功能能力紧密相关的疾病，这些方法具有很高的有效性。

除了神经病学之外，评估心力衰竭干预措施的试验传统上使用了关注死亡率或住院的功效端点。与风湿病相比，有效治疗的可用性还推动了较早向正面主动比较研究设计设计的转变。这种转变需要设计极大且昂贵的试验（支持慢性心力衰竭指南的25项随机对照试验的中位样本量为2331名参与者）。

此外，这些没有提供有关患者的功能能力如何在干预措施中发生变化的信息。为了满足在心力衰竭试验中纳入以患者为中心的症状和患者功能能力观点的需要，成立了心力衰竭合作实验室，这是监管机构（美国食品和药物管理局[FDA]）、学术界、付款人、赞助商和心力衰竭患者之间的公私合作伙伴关系，重点是将加速度计衍生端点纳入心力衰竭试验。心力衰竭协作的2021评论重点介绍了八项已发表的试验和六项正在进行的试验，这些试验将加速度计用于初级或次要端点。这些试验主要集中于衡量每日步骤计数或全球体育活动的变化，以应对治疗。 由于关节疼痛与僵硬之间的固有关系，这些研究可能会扩大这些研究对患有炎症性关节炎的人群的外部有效性，从而导致迁移率局限性以及随后的体育锻炼减少。

监管考虑

数字端点的开发很复杂，包括几个重要步骤，导致验证和批准。在临床研究中实施基于传感器的DHT衍生端点的进展已进一步反映在调节趋势中，如EMA在Duchenne肌肉营养不良患者的第95世纪的首次资格中，EMA以STRIDE VELOCITY 95世纪的形式出现了。此外，FDA在临床试验中使用DHT用于远程数据获取方面的行业指南。由于这些工具被部署以收集患者数据，以评估药物在试验中的安全性和有效性，因此监管机构（例如EMA和FDA）必须确保这些数字工具的测量值在临床上有意义，代表性，强大，有效且有效。

这些监管机构正在鼓励并积极参与具有深远领域专业知识的多方利益相关者联盟，包括患者的观点，临床医生，工程师，计算机科学家，信息治理和行业，以加快DHT衍生端点是有效且以患者为中心的。尽管EMA和FDA调节过程之间存在一些不一致之处，但两个身体都认可V3框架作为任何新型数字端点的开发过程。V3框架首先选择患者希望完成的关键活动，但要限制其状况。在患有炎症性关节炎的患者，身体功能或进行日常活动活动的能力的情况下，是一个关键优先级（图2）。

从这个框架中，利益相关者可以定义可衡量的结果，并确定合适的DHT以捕获这种结果。 例如一旦建立了DHT的需求，必须表明它是在临床试验中收集数据的拟合度，例如，研究和临床志愿者可以很好地容忍它。验证评估传感器技术针对预先指定的标准的性能，以表明生成的样品级数据是准确的（例如，在特定测量频率下，来自加速度计的原始数据随着时间的推移是一致的，并且在不同的环境台上测试条件下均一统一）。 分析验证评估了传感器技术在人们中的性能及其对预定义概念的测量，检测或预测生理或行为指标的能力。此步骤是特定临床感兴趣的特定临床人群的不可知论者，可以招募健康的志愿者。

目的是证明，与金标准测度相比，感兴趣的结果（例如，每日步数）被准确捕获，在这种情况下，观察者确认的步骤。 最后，临床验证在预定的临床用途的背景下测试了数字测量的预测能力。此步骤涉及确定最佳测量窗口和采样频率（例如，几天VS周），以考虑峰值灵敏度，特异性和可靠性以及用户合规性和负担。该管道是一种迭代，多疗法的方法，可以整合患者，工程师，临床医生，行业伙伴和监管机构。该过程可能需要数年的时间才能执行，强调了风湿病学界及时参与的需求，以实现这些工具在风湿病试验中为炎症性关节炎患者捕获有意义的措施的潜力。

关于风湿病学中数字有效性的考虑因素

尽管基于传感器的DHT的实施提供了一种在日常生活中从患者那里获得客观高分辨率数据的方法，但他们的使用也带来了一些挑战。需要大型和多样化的验证数据集，以避免算法偏见，然后从某些人口统计数据中收集和解释数字健康数据。

此外，炎症性关节炎中基于传感器的DHT端点的临床验证研究是基于现有的疾病活动和身体机能措施，需要招募多样化和代表人口的参与者。其他重要的问题包括可变的数据质量 - 通常是由于穿着不当或不符合DHT硬件而引起的 - 以及可穿戴设备的心理影响。 来自感官设备的睡眠数据会使患者对睡眠质量的看法偏斜，进而增强与睡眠有关的焦虑（即，正骨）。在炎症性关节炎的背景下，个人可以患有疾病表现来影响手的良好运动运动，因此必须确保对传感器或显示的任何调整都考虑到这些考虑因素，以减少数字排斥的风险。

追求发展稳健有效数字端点，应特别注意候选测量值是否特定于炎性关节炎，而不是全球性的疾病指标。在开发基于传感器的DHT少年特发性关节炎的DHT端点时，必须考虑了解年龄对体育活动的重要混杂影响，并且必须在特定年龄亚组中验证端点，以说明步幅长度和速度的变化。 这些担忧概述了对给定DHT设计精良的技术和临床验证研究的重要性，该研究涉及具有不同人口特征的患者。炎症性关节炎的试验在少数种族和族裔群体中的代表性不足和招聘不足的患者中。这些端点为远程数据捕获提供了机会，并转向了分散的试验设计。遵循以患者为中心的方法来端点发展并在开发管道的每个阶段整合患者伴侣（图2）提供了减少偏见并增加炎症性关节炎患者试验中的平等的机会。 该过程也可以通过特定的健康公平影响评估过程进行形式化，该过程旨在识别和解决任何数字排除风险。

机器学习的作用

临床试验中的数字端点采用领域正在迅速发展。FDA的2023年监管指导涉及DHT在端点开发中使用的指导并不能解决机器学习的作用。尽管如此，机器学习越来越广泛地用于解释基于传感器的DHT收集的高度颗粒状数据。 通过机器学习，可以辨别数据中的复杂模式和关系，而传统统计方法可能仍未发现。通过从大量数据中学习，已经证明基础模型可以提高人群，设备和方式的数字措施的可靠性，这对于在临床试验中部署DHT至关重要。

特别相关的是机器学习在基于多模式传感器的DHT方法中的价值，该方法可以发展新型的数字标记和更精确的疾病进展监测。机器学习技术允许整合和分析各种数据源，包括主动任务，加速度计的体育活动以及患者报告的结果。在开发基于复合传感器的背景下，该分析可能很重要。

在患有炎症性关节炎的人群中实现这一愿景的行动

通过Omeract，存在一个基础设施，将学者、行业、监管机构和患者合作伙伴整合起来，以开发和认可风湿病学试验中实施的核心成果。一个特定的OMERACT数字工作组，认为可以用基于传感器的DHT进行衡量的炎症性关节炎的健康方面，必须将这些结果整合到试验中。已经采取了一些步骤来创建与体育活动和移动性数字措施相关的核心结果集，这将成为此类群体的重点。基于传感器的DHT衍生端点的发展是一个漫长而复杂的过程，强调了在炎症性关节炎中临床试验中以革命性为中心的患者结局的立即行动的必要性。

为了追求风湿病学中的数字端点，应密切遵循雄心勃勃的想法和动员联盟所规定的模型。这些财团由患者伙伴，学术界和行业利益相关者组成，旨在根据健康疾病中保存的有意义的健康方面开发交叉疾病端点。 例如，疲劳与神经退行性疾病（例如帕金森氏病）以及免疫介导的炎症性疾病（例如类风湿关节炎或克罗恩病）有关。

这种交叉疾病的方法旨在加速设备验证和端点验证步骤，并在EMA的IDEA-FAST和MOBILISE-D中都获得了积极的支持。进一步是这种交叉疾病方法，Bertha及其同事在2023年的工作中提出了一个在V3框架验证和验证管道上建立的框架，该框架允许利用先前相关疾病领域的验证证据，并应用于新的相关用途案例。这些作品与风湿病学界有相关性，鉴于每个炎症性关节炎中以患者为中心的感兴趣概念的高度和谐，因此有可能对DHT衍生端点的交叉疾病验证研究，这可能会加速发展过程。

结论

基于传感器的DHT衍生端点的整合对风湿病具有巨大的希望，从而彻底改变了炎症性关节炎试验评估的潜力。尽管风湿病学中数字端点发展的旅程可能具有挑战性，但它铺有大量来自跨医学的宝贵案例研究。从这些案例中借鉴，可以建立一个强大的基础，为成功集成数字端点的途径，该端点支持更短，更具成本效益和以患者为中心的随机对照试验。这些试验可能会带来新的疗法来解决患者症状。

来源：掌跖脓疱病李忱医生