摘要：在寻找溃疡性结肠炎 (UC) 的最佳治疗策略过程中，疾病清除 (Disease Clearance, DC)，即症状缓解、内镜缓解和组织学缓解的同时实现，被提出作为一种理想化的治疗目标，这标志着从传统治疗目标的转变。过去，UC管理的主要关注点是缓解症状，有时忽

在中重度活动性溃疡性结肠炎患者中，mirikizumab 对“疾病清除”的影响：一项预设 LUCENT试验终点的分析

Mirikizumab impact on disease clearance in patients with moderately to severely active ulcerative colitis: analysis of a pre-specified LUCENT trial endpoint

Journal of Crohn's and Colitis

PMID: 40651005 [IF=8.7]

背景

在寻找溃疡性结肠炎 (UC) 的最佳治疗策略过程中，疾病清除 (Disease Clearance, DC)，即症状缓解、内镜缓解和组织学缓解的同时实现，被提出作为一种理想化的治疗目标，这标志着从传统治疗目标的转变。过去，UC管理的主要关注点是缓解症状，有时忽视了肠道愈合和完全缓解。这种局限性阻碍了长期疾病控制，影响了患者的生活质量。实现DC的潜在益处包括改善疾病进程、更好的长期预后、提高生活质量以及预测治疗效果的价值。达到DC的患者复发风险更低，住院和手术的风险也更低，从而实现更好的UC整体控制和生活质量的提升。此外，组织学缓解作为DC的一个组成部分，能够预测持续的临床缓解和较低的复发率。因此，实现DC可能改善UC的管理和预后。

一项来自澳大利亚的多中心回顾性研究数据显示，61%的患者实现了临床缓解，其中57%的患者也显示出内镜缓解。总体而言，35%的患者显示出临床和内镜的联合缓解，16%的患者实现了临床、内镜和组织学的联合缓解。这些结果表明，在UC中实现DC是可行的。

Mirikizumab是一种新型的抗白细胞介素-23p19单克隆抗体，其引入标志着UC治疗领域的进步。来自LUCENT3期试验的实证数据强调了mirikizumab的强效疗效，如其对个体和综合临床终点的影响。然而，传统的终点可能无法完全涵盖实现DC的全面益处。本分析考察了mirikizumab在LUCENT试验中2年内实现DC的效果，并调查了DC与一系列临床和患者报告结果 (PROs) 之间的关联，提供了对药物对DC的影响及其对其他临床结果的关联效应的更详细理解。

方法

LUCENT-1、LUCENT-2和LUCENT-3研究包括两个连续的、平行组的、双盲、随机、安慰剂 (PBO)对照试验，随后是一个开放标签的长期扩展研究，针对对传统治疗 (如糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂或JAK抑制剂) 反应不佳或不耐受的中重度活动性UC成年患者。LUCENT-1是一项为期12周 (W12) 的诱导研究，随后是LUCENT-2针对在LUCENT-1中对mirikizumab诱导治疗有反应的患者的随机撤药维持研究，LUCENT-3包括在LUCENT-2中完成第52周 (W52) 随访的患者，他们被认为可以从mirikizumab治疗中获益。

当前分析的基线数据来自LUCENT-1的诱导期基线。疾病清除 (DC) 的定义和其他终点的定义见表1。DC的评估基于症状缓解、组织学-内镜黏膜缓解 (HEMR) 和粪便钙卫蛋白 (fCal)

DC的评估在W12、W52和W104进行。根据是否接受过生物制剂或JAK抑制剂治疗，将患者分为生物制剂初治和生物制剂失败亚组。对于二元结果，使用Cochran-Mantel-Haenszel检验；对于连续结果，使用协方差分析。此外，使用单变量和多变量逻辑回归分析，还评估了W12时DC与基线因素之间的关联，以及W52时DC与基线因素之间的关联。变量在单变量模型中p

表1 与当前分析相关的终点定义

结果

➤诱导、维持及长期治疗期间的DC达成情况

在修正意向治疗人群中，mirikizumab 组在第12周实现DC的患者比例显著高于安慰剂组(16.0% vs 7.1%；p无论患者既往是否接受过生物制剂或JAK抑制剂治疗，mirikizumab组在W12和W52的DC比例均高于安慰剂组。值得注意的是，在既往治疗失败亚组中，W52时mirikizumab组达成DC的比例为31.3%，安慰剂组为12.5%；在生物制剂初治亚组中，mirikizumab组为39.3%，安慰剂组为23.7% (图 1B)。在LUCENT-3开放标签扩展研究中，W52临床缓解并继续治疗至第104周 (W104) 的患者中，约51.3%在W104达成DC；生物制剂失败与初治亚组的DC比例分别达48.9%和51.0% (图 1C)。当仅纳入基线改良Mayo评分5–9分的患者时，结果仍然保持一致。进一步分析显示，在W52对 mirikizumab有临床应答的患者中，约40.6%在W104达成 DC。在诱导期达成DC并完成 LUCENT-2 (mirikizumab 200 mg 皮下每 4 周一次) 后进入LUCENT-3的69 例患者中，52.2% 在W104实现临床缓解，50.7%实现无激素缓解，52.2%实现HEMR，75.4% 实现炎症性肠病生活质量问卷 (IBDQ) 缓解。当在复合 DC 终点中纳入粪便钙卫蛋白评估时 (aDC)，mirikizumab组在W12达成aDC的患者比例显著高于安慰剂组 (13.1% vs 4.4%；p

图 1 (A) LUCENT-1 研究中第 12 周 (W12) 患者DC达成比例; (B) LUCENT-2 研究 (共 52 周) 中第 40 周 (W40) 患者DC达成比例; (C) LUCENT-3 研究中，第 52 周临床缓解并继续治疗至第 104 周 (W104) 的患者，其 DC 达成比例

➤DC达成与患者报告结局 (PROs) 的关联

比较W12和W52时mirikizumab治疗患者中达成和未达成DC者的PROs变化 (图 2)。结果显示，达成DC的患者在疲劳、PGRS、PGRC以及IBDQ缓解等PROs的改善幅度均显著更大(所有比较 p

图2 mirikizumab治疗患者中DC与患者报告结局的关联

➤早期达成DC与后续长期阳性临床结局的关联

W12达成DC与W52实现临床缓解、无激素缓解、内镜缓解、HEMR、排便频率缓解及直肠出血缓解均显著相关 (p。该趋势在W52达成DC与W104结局之间亦得到验证：除排便频率及直肠出血缓解外，其余终点均显著相关 (p

表2 mirikizumab治疗患者第12周达成DC与后续第52周临床结局的关联

表3 mirikizumab治疗患者第 52 周达成 DC 与后续第 104 周临床结局的关联

➤基线人口学与疾病特征对 DC 的预测价值

单变量分析显示，W12达成DC与左侧结肠炎/直肠炎、基线fCal≤250μg/g、CRP≤6 mg/L、基线改良Mayo评分、内镜亚评分=2、排便频率亚评分

讨论

本研究首次在LUCENT系列试验中采用“DC”这一严格复合终点 (症状缓解、内镜缓解及组织学缓解)，系统评估mirikizumab对中重度活动性溃疡性结肠炎的长期疗效。结果显示，mirikizumab诱导期12周、维持52周及开放标签扩展104周分别有16%、36%和51%的患者达成DC，且疗效在既往生物制剂失败与初治亚组中均显著优于安慰剂，提示持续治疗可带来累积获益。多变量分析进一步指出，基线炎症负荷较低 (CRP≤6 mg/L、内镜亚评分=2、排便频率亚评分值得注意的是，早期 (12周) 即达成DC的患者在后续52周及104周更易实现临床缓解、无激素缓解、内镜与组织学缓解及生活质量改善，而与排便急迫缓解的关联不显著，提示后者可能涉及额外机制。尽管目前DC定义尚未统一，本研究采用的严格标准与ECCO共识一致；未来需前瞻性研究正式确立DC定义，以提高试验可比性并指导临床实践。综上，mirikizumab能持续实现并维持疾病清除，显著改善UC患者短-长期结局，支持将DC作为更全面的治疗目标。

致谢

天津医科大学 涂秋月

中南大学湘雅三医院 王思丹

中南大学湘雅三医院 陈杰

中南大学湘雅三医院 王晓艳

对本篇文章解读做出的贡献

参考文献

1.Colombel JF, Wu J, Kobayashi T, et al. Mirikizumab impact on disease clearance in patients with moderately to severely active ulcerative colitis: analysis of a pre-specified LUCENT trial endpoint. J Crohns Colitis. Published online July 12, 2025. doi:10.1093/ecco-jcc/jjaf124

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来源：医脉通消化科一点号