摘要：在微生物世界里，链霉菌（Streptomyces）堪称“天然药库”。它们是临床抗生素的主要来源，约有三分之二的抗生素来自这一属的细菌；此外，链霉菌还能合成抗癌药物如丝裂霉素、免疫抑制剂如他克莫司，以及农业杀虫剂如阿维菌素等。

在微生物世界里，链霉菌（Streptomyces）堪称“天然药库”。它们是临床抗生素的主要来源，约有三分之二的抗生素来自这一属的细菌；此外，链霉菌还能合成抗癌药物如丝裂霉素、免疫抑制剂如他克莫司，以及农业杀虫剂如阿维菌素等。

尽管链霉菌能产生种类繁多的活性分子，将这些分子规模化、工业化生产却长期面临瓶颈。天然的调控机制主要是为了让细菌在生态环境中竞争，而不是为了满足工业化的高产需求，这使得许多次级代谢物的产量难以提升，限制了它们的临床和农业应用潜力。

因此，科学界长期期待一种能够跨物种、跨产物通用的动态调控体系，能够自动、稳定地协调多个代谢靶点，实现真正意义上的高效生产。

最近，来自华东理工大学张立新团队、中国科学院微生物研究所研究员王为善团队发表于 Nature Biotechnology 的一篇题为“Scalable secondary metabolite production in Streptomyces using a plug-and-play system”的研究中，研究人员联合提出了一种全新的解决方案——SMARTS（Streptomyces multiplexed artificial control system）系统。这一系统能够通过人工设计的模块，实现对不同种类链霉菌代谢的精准调控，让链霉菌高效量产具有杀线虫活性的阿维菌素 B2a 组分，并将其命名为柏威霉素（Baiweimectin），以及抗癌药 “表柔比星”（Epidoxorubicin）。

链霉菌有一个天然特性：它能够在生长状态和次级代谢产物合成状态之间切换。然而，这个天然“开关”主要是为了菌株自身的生存——通常只产生少量产物以维持竞争优势，而不是为了满足工业化生产的需要。例如，在柏威霉素的合成过程中，链霉菌往往还会生成一些结构类似但无实际用途的副产物，这不仅浪费代谢资源，也增加了后续提纯的难度。此外，不同链霉菌的群体感应系统差异很大，有的依赖 A 型信号，有的依赖 B 型信号，传统的调控方法很难跨菌株通用，这给改造带来了挑战。

SMARTS 的核心思路是通过模块化设计来解决这些问题。它由三个关键模块组成，构成了一条可控的信号处理通路。

图 | SMARTS 系统整体框架，包括三大模块（通用触发、稳定器、多路复用）

其中，第一个模块是“通用触发模块”。相当于系统的信号感知器，可以接收并整合不同链霉菌的群体信号，实现统一启动产物合成。研究团队发现，不同链霉菌的群体感应系统虽然在识别信号分子的结构上存在多样性，但其 DNA 结合位点却高度保守。基于这一共性，研究团队设计了一个人工启动子 Ptrig，可以被不同类型的群体感应受体识别，这样一来，不同的链霉菌天然的群体感应信号都能触发人工设计的调控程序，从而实现跨物种的通用性，为后续的稳定和多通路控制奠定了基础。

第二个关键模块是稳定器模块。链霉菌的群体感应信号通常在极短的时间窗口内达到阈值，这会导致触发信号呈现出瞬时性，无法满足工业发酵对持续输出的需求。

为了解决这一问题，研究人员引入了一个双稳态遗传回路，使得系统能够在“开”和“关”两种状态之间切换，并在触发后保持稳定不变。这样，哪怕外部信号浓度发生波动，系统一旦被启动，也会持续维持在生产状态，从而保证了发酵过程中产量的稳定性。

第三个模块是多路复用模块。在实际代谢工程中，不同基因或通路需要不同程度的调控，有的需要强力增强，有的则需要适度抑制。为此，研究团队引入了一个由放大器和调节器组成的多路复用系统。放大器利用稀有的 σ 因子来实现信号的无干扰放大，而调节器则通过构建启动子库和 CRISPR 干扰系统，使得输出信号可以被分级地放大或抑制。最终，这一模块使研究人员能够精细地控制链霉菌合成中多个基因的表达强度，达到最佳组合效果。

为了验证 SMARTS 的实际应用价值，研究团队以两类具有重要应用前景的分子为例，展示了系统的强大能力。第一个案例是柏威霉素，这是一种由阿维菌素衍生而来的新型杀线虫剂，具有优于现有化学药剂的活性。研究人员通过 SMARTS 系统对阿维菌素的合成路径进行重构和优化，最终使得链霉菌 Streptomyces avermitilis 能够专一合成柏威霉素。并在摇瓶实验中显著提升了产量，更为关键的是，这一工程菌株在 120 m³ 的工业发酵罐中依然表现稳定，最终达到了 8.4 g/L 的高产量，这是迄今为止少见的工业规模次级代谢物生产成功案例。

图｜基于 SMARTS 的柏威霉素生产菌株在工业规模发酵表现良好

第二个案例是表柔比星，一种常用的抗癌药物，通常需要依赖化学半合成方式生产，成本较高。研究人员将其合成途径转入 Streptomyces venezuelae 中，并利用 SMARTS 对多个相关基因进行动态调控，最终将产量提升至 101 mg/L，较传统方法提高了近两倍。这一成果不仅展示了 SMARTS 在异源产物合成中的潜力，也为复杂药物的绿色生物制造提供了新思路。

这项研究的意义不止于两种产物的量产。SMARTS 的“即插即用”特性，意味着它可以适配不同种类的链霉菌，调控不同次级代谢产物的生产 —— 无论是抗生素、抗癌药，还是农用杀虫剂，都可能通过这套系统实现高效量产。

展望未来，SMARTS 的应用前景十分广阔，它或将帮助我们更高效地生产新一代抗生素和抗癌药物，降低研发和生产成本，为复杂分子的生物制造奠定了良好基础。

参考文献：

1. Yang, B., Li, Z., Zhang, J. et al. Scalable secondary metabolite production in Streptomyces using a plug-and-play system. Nat Biotechnol (2025). https://doi.org/10.1038/s41587-025-02762-1

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来源：生辉SciPhi