版本更新 | nQuery 9.4 临床试验设计软件

摘要：计到灵活试验设计，nQuery 9.4是一次重大更新，旨在帮助生物统计学家和临床研究人员节省成本并降低风险。

以下文章来源于SnapGene ，作者nQuery

计到灵活试验设计，nQuery 9.4是一次重大更新，旨在帮助生物统计学家和临床研究人员节省成本并降低风险。

— Version 9.4

更新亮点包括：

• 用于序贯设计操作特征的模拟工具

• 升级后的生存分析成组序贯设计表格

• 混合模型的多个新选项

—章节概览

• 成组序贯试验

• 模拟工具

• 生存分析

• 对数秩检验

• 加权线性秩检验

• 混合模型

• 相关性

• 置信区间

• 预测

在nQuery Pro版本中有哪些新功能？

在nQuery 9.4 Pro中添加了两个新的样本量表格：

• 生存分析的成组序贯试验设计全面更新

• 序贯设计操作特征模拟工具

1.生存分析的成组序贯设计全面更新

What is it？

成组序贯设计是确证性临床试验中最常用的适应性设计。这种设计允许在预测指定的期中分析时，如果有足够证据表明治疗有效(疗效)或无效(徒劳)，试验可以提前终止。成组序贯设计能够提前终止试验，这不仅可以显著节省成本，还能更快地将关键治疗方法应用于患者。诸如Lan-DeMets误差函数等方法，为试验者在定义试验提前终止条件时提供了极大的灵活性，同时在试验监测过程中也保持了高度的灵活性。

生存分析是临床试验中最常见的终点指标之一，尤其是在肿瘤学等领域。在固定期限试验和序贯试验中，生存分析在把握度和样本量确定方面都面临独特挑战，例如在入组过程建模、处理脱落情况以及针对不同类型的删失数据进行调整等方面。

nQuery 9.4在nQuery 9.3为两均数和两比例情形添加的表格基础上，新增了经过全面改进的两样本对数秩检验的成组序贯表格。这一改进包括一系列额外的成组序贯方法、在用户体验方面的显著提升，以及更多详细的输出结果，以便更好地探索不同的成组序贯情形。新的成组序贯生存分析表格支持分段入组、风险率和脱落率的计算，并且适用于事件驱动型和固定随访型设计，同时提供预期样本量、事件数和分析事件的详细信息。

未来的更新将扩展到其他终点指标，如计数数据和单组设计。

组序贯试验设计改进总结：

• 两样本对数秩检验的成组序贯设计(更新后的表格)

• 11种消耗函数(O’Brien-Fleming, Pocock, Power Family, Hwang-Shih-DeCani, Exponential, Beta, t-distribution, Logistic, Normal, Cauchy, 用户自定义/插入法)

• Wang-Tsiatis & Pampallona-Tsiatis设计

• Haybittle-Peto(p值)设计

• 统一族设计

• 自定义边界设计(可自定义Z统计量、p值、计分统计量或效应量边界输入)

• 双侧无效边界

• 新的用户响应式界面

• 边界参数化转换

• 详细且可导出的成组序贯报告

• 改进的可编辑边界图

• 误差消耗图

2.序贯设计操作特征模拟工具

What is it？

成组序贯设计是确证性临床试验中最常用的适应性设计。这种设计允许试验人员在预先指定的期中分析时，如果有足够证据表明治疗有效(疗效)或无效(徒劳)，就可以提前终止试验。成组序贯设计具备提前终止试验的能力，这不仅能够显著节省成本，还能更快地将关键治疗手段提供给患者。

模拟被认为是评估适应性设计的统计和实际性能的关键方面。通过使用模拟，您可以灵活地在各种场景下评估一个设计，并深入了解复杂设计的优缺点。nQuery 9.4增加了一个工具，用于评估成组序贯设计的操作特征，例如平均功效、样本量以及在给定的期中分析时预期的次数。这个工具可以单独使用，也可以自动从经过全面修订的成组序贯表套件中获取现有成组序贯设计的值。

未来的更新将把这个模拟工具扩展到更多的适应性设计、成组序贯设计终点以及更多的模拟选项。

新增工具：

• 序贯设计操作特征模拟工具

如何更新？

如果您订阅了nQuery Pro版本，nQuery应该会自动提示您进行更新。也可通过点击Help>Check for Updated来手动更新。

在nQuery Base版本中有哪些新功能？

在nQuery 9.4 Base中，以下领域新增了13个样本量表格或进行了更新：

• 生存分析(3项更新)

• 混合模型(7项更新)

• 相关性(2项更新)

• 置信区间(1项更新)

3.生存(Time-to-Event)分析

What is it？

生存分析或事件发生时间试验是指关注的终点是直到某个特定事件(如死亡或肿瘤消退)发生的时间的试验。生存分析常用于肿瘤学或心脏病学等领域。

在nQuery 9.4中，为设计生存分析的试验设计在以下方面添加了样本量表格。未来的更新将扩展到其他终点，如计数和单组设计。

增的表格/功能：

• 固定随访的对数秩检验

• 适度加权线性秩检验(MWLRT)

4.固定随访的对数秩检验

What is it？

对数秩检验是生存数据分析中最常用的统计检验方法之一。它的灵活性和可解释性有助于深入理解生存试验中可比的风险率。

在nQuery 9.4中，在现有的对数秩选项基础上添加了两个样本量表格。这些表格适用于固定随访设计，在这种设计中，受试者在一段固定时间后会被删失。这些更新后的表格既允许输入入组百分比或入组率，也支持分组入组、风险率和失访过程的设置，输出的样本量和事件数可以选择取整或不取整。

新增表格：

• 对数秩检验，用户指定入组百分比

• 固定随访，分段生存率和失访率

• 对数秩检验，用户指定入组率，固定随访

• 分段生存率和失访率

5.适度加权线性秩检验

What is it？

对数秩检验是比较生存曲线时最常用的方法之一。然而，还有一些其他的线性秩检验可供选择。使用替代检验的最常见原因是，对数秩检验的性能取决于比例风险假设，当治疗效果(风险比)不恒定时，它可能会出现显著的功效损失。标准对数秩检验对每个事件赋予相同的权重，而加权对数秩检验则对每个事件应用一个预先设定的权重函数。不过，存在多种非比例风险的情况(如治疗效果延迟、效果递减、生存曲线交叉)，所以如果在设计阶段治疗效果情况未知，选择最合适的加权对数秩检验可能会很困难。

处理非比例风险的方法包括MaxCombo设计、累积剩余生存时间(RMST)以及分段加权模型。为应对MaxCombo设计而提出的一种方法是适度加权线性秩检验(MLWRT)，这种方法在保持对延迟效应发生时间灵活性的同时，避免了MaxCombo设计中出现的第一类错误控制不足的问题。

在nQuery 9.4中，适度加权线性秩检验(MLWRT)作为新增的检验选项，被添加到我们的MaxCombo和线性秩检验表格套件中，这些表格适用于不等式、非劣效性和等效性假设检验。

MaxCombo和线性秩检验表格新增功能：

• 适度加权线性秩检验(MLWRT)

6.混合模型

What is it？

混合模型是当数据存在多层嵌套结构时所使用的模型，比如分层结构和重复测量设计。例如，学生(第一层)嵌套于班级(第二层)中，班级有嵌套于学校(第三层)里，学校进一步嵌套于学区(第四层)中。这类模型也被称作多层模型或混合效应模型。

举例来说，一种常见的分层试验设计是两层纵向分层设计。在这种设计中，受试者(第二层)被随机分配到两种治疗方案中的一种，随后会对每个受试者进行多次观测(第一层)。在确定这种设计的样本量时，必须考虑分层数据结构，因为第一层和第二层的单元都会对观测结果的总变异产生影响。此外，来自同一第二层单元(即受试者)的第一层数据单元(即重复测量值)往往呈正相关。

在nQuery 9.4中，基于Ahn、Heo和Zhang(2015年)的研究，新增了7个关于随访结果时和2×2析因涉及的混合模型表格。

新增表格：

• 两层分层设计中随访结束时两均数的混合模型检验(第二层随机化)

• 三层分层设计中随访结束时两均数的混合模型检验(第三层随机化)

• 三层分层设计(第三层随机化)中2×2析因设计交互效应的混合模型检验

• 三层分层设计(第二层随机化)中2×2析因设计交互效应的混合模型检验

• 三层分层设计(第一层随机化)中2×2析因设计交互效应的混合模型检验

• 两层分层设计(第二层随机化)中2×2析因设计交互效应的混合模型检验

• 两层分层设计(第一层随机化)中2×2析因设计交互效应的混合模型检验

7.相关性

What is it？

相关性度量旨在评估两个变量之间关系的强度。常见的相关性度量方法包括Pearson相关、Spearman相关和Kendall-Rank相关。

依存相关性表明存在一个共同因素，该因素可能导致两个相关性之间存在关联，这等同于说至少有一个成对相关系数不为零。当两个相关性有一个共同的测量指标(在此记为“y”)时，通过比较另外两个测量指标与该共同测量指标的相关性，可以得出它们是依存的。在nQuery 9.4中，新增了两个表格，用于检验依存(配对)测量值之间的相关性。

新增表格：

• 两个依存Pearson相关性检验(有共同指标)

• 两个依存Pearson相关性检验(无共同指标)

8.置信区间

What is it？

置信区间是应用最为广泛的统计区间，它代表了一个总体参数在给定概率水平下可能所在的区间范围。

计数和发生率是常见的数据类型，其中关注的终点是在给定时间单位内发生的事件数量或重复计算。在临床试验中，例子包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)等呼吸系统疾病在特定年份的急性发作发生率，或者在多发性硬化症等疾病的核磁共振成像(MRI)扫描中发现的病变数量。与二项分布或生存建模方法相比，诸如泊松分布或负二项分布等计数模型可以充分利用所发现的所有事件数据。在nQuery 9.4中，新增了一个用于计算单个泊松发生率置信区间的表格。