摘要：胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)是一种致死性的恶性肿瘤,具有起病隐匿,进展快,预后差的特点。2022年癌症数据统计显示,胰腺癌死亡率位居肿瘤相关死亡原因的第四位。其死亡发病比(mortality to

胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)是一种致死性的恶性肿瘤,具有起病隐匿,进展快,预后差的特点。2022年癌症数据统计显示,胰腺癌死亡率位居肿瘤相关死亡原因的第四位。其死亡发病比(mortality to incidence M/I)约为0.94,在所有常见瘤种中位列第一,反映了其极高的恶性程度和不良预后,也对胰腺癌的基础转化研究和临床研究提出了更为严峻的挑战。目前胰腺癌总体五年生存率仅约7%。据估计,到2030年胰腺癌死亡在美国将成为仅次于非小细胞肺癌的第二大肿瘤相关死因。尽管在胰腺癌各个领域不断取得进展,其五年生存率仍不足10%。手术是唯一可能治愈胰腺癌的方法,但超过80%的患者在就诊时已进展为局部晚期或转移性胰腺癌,从而错失手术切除治愈的机会。因此,晚期胰腺癌的治疗主要依赖于药物治疗。

目前晚期胰腺癌的药物治疗选择依然十分匮乏,且耐药性随着治疗的深入不断增加。虽然目前在胰腺癌中,药物治疗的探索仍困难重重,但临床研究不断积累的证据为未来探索胰腺癌新药治疗与联合用药奠定了相当的基础。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)在胰腺癌的表达率较高,高达50%-90%以上【1】。尼妥珠单抗作为全球第1个以EGFR为靶点的人源化单克隆抗体,靶向结合肿瘤细胞表面EGFR,抑制EGFR的级联效应及下游信号通路的激活,阻滞细胞周期、促进细胞凋亡,同时尼妥珠单抗为IgG1单克隆抗体,能够诱导体液和细胞免疫,介导ADCC/CDC效应、导致EGFR内吞和降解,进而杀灭肿瘤细胞。2023年6月,尼妥珠单抗胰腺癌适应症国内获批,成为国内唯一获批胰腺癌适应症靶向药物。多项临床研究显示:在常规化疗的基础上加用尼妥珠单抗可显著显著延长胰腺癌患者PFS和OS,临床使用安全性好。尤其是对于EGFR高表达或K-Ras野生型胰腺癌患者,使用尼妥珠单抗是安全、有效的选择。

1..尼妥珠单抗联合化疗治疗局部晚期或转移性胰腺癌疗效优于单纯化疗,安全性良好

2017年,Annals of Oncology发表了B. Schultheis【2】等牵头的尼妥珠单抗联合GEM治疗局部晚期或转移性胰腺癌随机多中心II期临床研究,研究共入组186例未经治疗,不可切除局部晚期或转移性胰腺癌患者,随机分为两组,对照组采用吉西他滨单药(1000mg/m2);试验组外加尼妥珠单抗400mg,评估尼妥珠单抗联合吉西他滨作为一线治疗方案治疗局部晚期或转移胰腺癌疗效和安全性。

研究发现与吉西他滨单药相比,尼妥珠单抗联合GEM显著延长患者生存,两组患者的中位总生存分别为8.6个月和6个月,P=0.03,中位无进展生存期分别为5.1个月和3.4个月,p=0.02,亚组分析显示,EGFR高表达和K-Ras野生型胰腺癌患者获益更为明显,EGFR高表达患者一年OS率由8.3%提高至36.4%,P=0.045,K-Ras野生型患者一年OS率由15.8%提高至53.8%,P=0.026。尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗胰腺癌不良反应轻微,3-4及严重血液性不良事件发生率低,白细胞减少(5% vs 4%)、中性粒细胞减少(3% vs 4%)、血小板减少(1% vs 2%),非血液学不良事件大多为轻度反应。

2021年,韩春等[3]等开展了一项回顾研究,共入组122例III-IV晚期胰腺癌患者,试验组、对照组各61例,对照组采用吉西他滨单药(1000mg/m2);试验组外加尼妥珠单抗400mg,评估尼妥珠单抗联合吉西他滨一线治疗晚期胰腺癌疗效和安全性。

研究结果显示:尼妥珠单抗组VS. 单药化疗组,PFS 4.5个月VS. 3.1个月(p0.05)。

2021年,马艳荣等[4]等开展了一项回顾性研究,共入组136例III-IV无手术指征的晚期胰腺癌患者,试验组、对照组各68例,对照组采用吉西他滨(1000mg/m2)联合替吉奥(40-50mg/m2);试验组外加尼妥珠单抗200mg,评估尼妥珠单抗联合吉西他滨和替吉奥方案治疗晚期胰腺癌疗效和安全性,同时,评估不同治疗方案对癌组织中 E 钙黏蛋白和 β-连环蛋白表达的影响。

研究结果显示:尼妥珠单抗组VS. 化疗组,PFS 10.4个月VS. 7.2个月(p0.05) 。

2.尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗K-Ras野生型或EGFR高表达局部晚期或转移性胰腺癌疗效更优

2020年,闵敏等[4]等开展了一项回顾研究,共入组54例免疫组化提示癌组织EGFR表达至少为2个+以上,无手术及放疗指征的中晚期胰腺癌患者,试验组、对照组各27例,对照组采用吉西他滨单药(1000mg/m2);试验组外加尼妥珠单抗200mg,评估尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗高表达表皮生长因子受体中晚期胰腺癌患者疗效和安全性。

研究结果显示:尼妥珠单抗组VS. 单药化疗组,OS 12.27个月VS. 8.14个月(p=0.02),1年OS率 51.85%VS. 29.63%(p=0.048);治疗后两组均有部分患者出现相应的不良反应,酌情给予对症治疗(包括升白细胞、升血小板、输入红细胞悬液和机采血小板 、止吐等),症状可缓解,两组骨髓抑制情况差异无统计学意义(P>0.05)。

2022年,ASCO大会报道了秦叔逵、李进【5】等牵头的尼妥珠单抗联合GEM治疗K-Ras野生型局部晚期或转移性胰腺癌随机多中心III期临床研究(NOTABLE研究),该研究结果于2023年发表于Journal of Clinical Oncology杂志,NOTABLE 研究是一项前瞻性、随机双盲、阳性药平行对照、全国多中心的关键性Ⅲ期临床研究,筛选了480例,随机入组92例K-Ras基因野生型的局部晚期或转移性胰腺癌患者。以1:1随机分为两组,试验组接受尼妥珠单抗400mg+吉西他滨( 1000mg/m2),直至疾病进展或发生无法耐受的不良事件,对照组接受安慰剂+吉西他滨。

研究结果显示,在全分析集中,试验组的中位生存期(mOS)较对照组显著延长(10.9 vs. 8.5个月,P=0.024,HR=0.5,95%CI,0.06-0.94;log-rank P =0.08),即死亡风险降低50%。试验组的1年和3年OS率为43.6%和13.9%,而对照组分别为26.8%和2.7%。在关键次要终点方面,试验组的中位无进展生存期(mPFS)也较安慰剂组明显延长(4.2 vs. 3.6个月,HR=0.60;95%CI, 0.37-0.99; P=0.04),其中未接受胆道梗阻处理患者的mPFS 分别为5.5和 3.4个月(HR=0.5;95% CI,0.29 to 0.85;log-rank P=0.035)同时,试验组拥有优良的安全性,加用尼妥珠单抗的试验组不良反应率与安慰剂组相似,试验组与安慰剂组药物不良反应(ADR)的发生率分别为69%和65%,严重ADR的发生率分别为2%和4%。包括3级不良事件在内,试验组与安慰剂组最常见的血液学不良事件为中性粒细胞减少症(27% vs. 24%)、血小板减少症(22% vs. 20%)、白细胞减少症(27% vs. 27%)、贫血(16% vs. 22%)、AST升高(20% vs. 20%)和ALT升高(13% vs. 22%);最常见的非血液学不良事件为皮疹(0% vs. 9%)、疲劳(4% vs. 13%)和发热(2% vs. 4%),未见4级及以上不良事件。

综上,在局部晚期或转移性胰腺癌患者常规治疗基础上加用尼妥珠单抗有助于改善患者远期生存,尤其是对于EGFR高表达或K-Ras野生型胰腺癌患者,使用尼妥珠单抗是安全、有效的选择。

来源：甫哥谈健康