自由基缓冲成键模式研究

摘要：武汉大学戚孝天（点击查看介绍）课题组一直聚焦于自由基化学理论研究，通过理论计算探索金属对自由基稳定性、反应活性和选择性的影响，致力于发展建立新型自由基成键模式。近日，戚孝天课题组提出了一种与传统自由基-极性交叉机理正交的自由基成键新模型——自由基缓冲成键模式（

武汉大学戚孝天（点击查看介绍）课题组一直聚焦于自由基化学理论研究，通过理论计算探索金属对自由基稳定性、反应活性和选择性的影响，致力于发展建立新型自由基成键模式。近日，戚孝天课题组提出了一种与传统自由基-极性交叉机理正交的自由基成键新模型——自由基缓冲成键模式（Radical buffering），并与德国明斯特大学Frank Glorius教授合作，通过实验与计算的结合验证了该成键模式的合理性与普适性。该研究成果发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）上 [1]，戚孝天教授与Frank Glorius教授为文章共同通讯作者，武汉大学徐铭昊同学和明斯特大学李彦博博士为文章共同第一作者。

自由基-极性交叉是自由基化学中的经典概念，它指的是自由基物种可以通过单电子转移过程转化成极性物种。借助自由基-极性交叉，许多自由基反应可以同时利用自由基物种和极性物种的反应特性，实现新型化学键的构建。比如用于碳碳键构建的Nozaki−Hiyama−Kishi（NHK）反应，即铬催化醛与烷基亲电试剂的偶联反应（图1a），通常认为其核心步骤就是碳中心自由基通过与二价铬物种的结合实现自由基-极性交叉，生成关键的三价烷基铬物种，随后与羰基发生极性插入，构建新的碳碳键。

图1. 自由基-极性交叉模式与自由基缓冲成键模式

基于对自由基反应特性的理解，作者推测当自由基物种具备足够的稳定性和亲核性时，NHK反应中的三价烷基铬物种更倾向于发生碳-铬键的均裂，重新生成游离自由基，最后通过自由基对铬-羰基络合物的亲核加成（MCC radical addition）构建新的碳碳键（图1b）。该过程中自由基与金属催化剂的相互作用类似于缓冲溶液，自由基可以被金属中心稳定，也可以通过碳-金属键的均裂再生自由基，最后通过自由基路径高效完成后续反应。自由基与金属之间的缓冲作用既实现了对自由基的稳定作用，又保留了自由基的高活性，因此这种新型成键模型被命名为“自由基缓冲成键模式”。作者认为基于自由基物种的多样性，NHK反应的成键机理并非全部遵循自由基-极性交叉机理，可能会根据不同自由基的性质差异在两种成键模式间进行切换。

图2. 自由基缓冲成键模式可行性研究

为了证明自由基缓冲成键模式的可行性，作者通过DFT计算研究了苯乙基自由基、烯丙基自由基、一级苄基自由基和一级α-N自由基参与的NHK反应势能面（图2）。研究结果表明苯乙基自由基和烯丙基自由基仍然遵循经典的自由基-极性交叉成键机理，而苄基自由基和α-N自由基更倾向于自由基缓冲模式，从理论角度证明了自由基缓冲成键模式的可行性。

图3. 自由基缓冲成键模式普适性研究结果

为了进一步论证自由基缓冲成键模式的合理性和普适性，作者从自由基稳定性、自由基电子性质和位阻效应等角度出发，研究了一系列具有不同电子性质和位阻性质的自由基物种参与的碳碳成键过程。计算结果表明（图3），该成键模式适用于位阻较大的二级和三级烷基自由基，因为这些自由基的大位阻限制了极性机理中的羰基插入过程。位阻较小的一级α-N自由基和苄基自由基也倾向自由基缓冲成键模式，因为这些自由基稳定性较强，形成的三价铬碳键能较弱，有助于铬碳的均裂。其余的一级烷基自由基、强亲电的苄基自由基和α-π自由基均倾向传统的自由基-极性交叉模式（图3）。值得注意的是，关于对位取代苄基自由基电子效应的研究发现（图4），自由基的亲核性与自由基缓冲成键模式能垒具有良好的线性关系，自由基亲核性越强，反应能垒越低，而极性机理的能垒与亲核性线性关系较差，这揭示了该自由基加成的本质是单电子亲核加成过程。综合上述分析可知，铬碳键的BDE和自由基的亲核性是判断两种机理切换的重要标准。

图4. 自由基亲核性对于机理切换的影响

作者根据计算结果设计了验证性实验方案，并与Glorius教授课题组开展了实验合作。两种对位取代苄基自由基的竞争实验表明（图5a），不同自由基反应速率的差异与理论计算预测的自由基活性顺序一致，证明了自由基亲核性对反应的促进作用。此外，两种α-S自由基的竞争实验也表明二级α-S自由基的反应速率高于一级α-S自由基（图5b），与传统自由基-极性交叉模式的位阻效应相矛盾，再次证实了自由基缓冲成键模式的合理性。此外，戚孝天课题组前期还与Glorius教授课题组合作在JACS上发表了题为“A General Three-Component Nozaki–Hiyama–Kishi-Type Reaction Enabled by Delayed Radical-Polar Crossover”的文章 [2]，报道了延迟自由基-极性交叉机理，阐明了三组分NHK反应与两组分NHK反应的竞争过程与选择性调控，证实了自由基与二价铬物种之间的缓冲作用是实现三组分NHK反应的关键，为自由基缓冲成键模式提供了间接证据。