肺癌等实体瘤新药临床试验：ADC药物HLX43注射液联合斯鲁利单抗

摘要：HLX43是一款靶向程序性死亡-配体1（PD-L1）的新型ADC药物，由高度特异性的全人lgG1 PD-L1抗体分子、可裂解的新型连接子-荷载毒素偶联制备而成，其药物抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）约为8。HLX43的荷载毒素为

HLX43是一款靶向程序性死亡-配体1（PD-L1）的新型ADC药物，由高度特异性的全人lgG1 PD-L1抗体分子、可裂解的新型连接子-荷载毒素偶联制备而成，其药物抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）约为8。HLX43的荷载毒素为一种新型DNA拓扑异构酶I（Topoisomerase I）小分子抑制剂，通过造成DNA双链断裂，阻断DNA复制，从而导致肿瘤细胞凋亡。静脉输注后，HLX43的连接子-毒素能够在肿瘤微环境中特异性裂解释放，具备较强的旁观者杀伤效应，独特的作用机制使得HLX43较同类ADC产品具有更大的治疗窗口，增强ADC在实体肿瘤中的治疗效果。

在临床前研究、药代动力学研究及安全性评价中，HLX43已经展现出良好的抗肿瘤活性和安全性。在抗PD-1单抗耐药的非小细胞肺癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、鳞状细胞癌等肿瘤模型中，HLX43显示出良好的肿瘤杀伤效果。

斯鲁利单抗（商品名：汉斯状，代号：HLX10，简称：H药）是一款重组人源化抗PD-1单抗注射液。这类产品通过与受体结合并阻断PD-1/L1通路，从而恢复机体的抗肿瘤免疫力。2022年3月，斯鲁利单抗正式在国内获批上市，目前可用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤、鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）及食管鳞状细胞癌（ESCC）。

研究药物：HLX43联合斯鲁利单抗（Ib/II期）

登记号：CTR20250349

试验类型：平行分组

适应症：晚期/转移性实体瘤（二线及以上）

申办方：上海复宏汉霖生物技术股份有限公司/上海复宏汉霖生物医药有限公司

用药周期

注射用HLX43的规格：100mg/瓶。用法用量：Ib期：1.5mg/kg剂量组：D1给药，每3周一次（Q3W）；2mg/kg、3mg/kg剂量组：D1给药，每3周一次（Q3W）；1.5mg/kg、2 mg/kg 剂量组：D1、D8给药，每3周一次（Q3W）。

II期（剂量暂定）：2mg/kg剂量组：D1给药，每3周一次（Q3W）；3 mg/kg剂量组：D1给药，每3周一次（Q3W）；2mg/kg 剂量组：D1、D8给药，每3周一次（Q3W）。

用药时程：1.5mg/kg 、2mg/kg剂量组中输注30min(±10min)；3mg/kg剂量组中，输注60min(±10min)；如果第一次输注HLX43没有出现严重不良反应，可以缩短后续输注时间，但不得少于30分钟。

斯鲁利单抗注射液的规格：100mg/10mL/瓶；用法用量：300mg，D1给药，每3周一次（Q3W）；用药时程：输注60 min(±10 min)，若首次输液耐受性良好，后续用药时间可缩短为30±10分钟。

入选标准

1、自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同意书（ICF）；愿意遵循并有能力完成所有试验程序。

2、签署ICF时年龄≥18岁，且≤75岁。

3、Ib期入组经组织学或细胞学确认的，经标准治疗失败或无标准治疗的晚期/转移恶性实体肿瘤患者；II期入组经组织学或细胞学确认的晚期/转移性NSCLC受试者，需存在EGFR突变且EGFR-TKI及含铂化疗治疗失败或不耐受。

4、首次给药前4周之内，由研究者根据RECIST 1.1版要求评估的至少有一个可测量病灶；注：可测量靶病灶不能选自既往放疗部位。如果既往放疗部位的靶病灶是唯一一个可选靶病灶，研究者需提供显示放疗完成后该病灶明显进展的前后影像学数据。

5、受试者必须提供合格的肿瘤组织样本以进行PD-L1表达水平测定。

6、首次使用研究药物前7天内的ECOG PS评分为0或1。

7、预计生存期≥12周。

8、主要器官功能正常，即符合下列标准（在本研究首次用药前14 天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子（CSF）治疗）：血液系统：嗜中性粒细胞(ANC) ≥1.5×109/L；血小板(PLT)≥100×109/L；血红蛋白(Hb)≥90g/L。肝功能：总胆红素(TBIL)≤1.5×正常值上限(ULN)；谷氨酸氨基转移酶(ALT）≤2.5×ULN（肝转移患者 ≤ 5×ULN）；天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×ULN（肝转移患者 ≤ 5×ULN）；碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5×ULN（肝转移和/或骨转移患者 ≤ 5.0×ULN）；白蛋白≥25g/L。肾功能：肌酐(Cr)≤1.5×ULN，如>1.5×ULN, 肌酐清除率需≥50ml/分钟(根据Cockcroft-Gault公式计算）。凝血功能：活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN；凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN；国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN。

9、有生育能力的女性受试者必须满足：a) 首次用药前7天内的血妊娠试验必须为阴性；b) 同意在试验期间及最后一次给药后至少6个月内至少采用1种高度有效的避孕方法进行避孕；c) 不得哺乳。

10、男性受试者必须满足：同意在试验期间及最后一次给药后至少6个月内至少采用1种高度有效的避孕方法进行避孕。

排除标准

1、3年内或同时患有其它活动性恶性肿瘤。不包括已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等。

2、既往曾在免疫治疗中出现≥3级的免疫相关不良事件。

3、根据研究者判断，需要临床干预的胸腔积液或心包积液，或腹水。

4、具有临床症状的脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎，或有其他证据表明患者脑、脊髓转移灶尚未控制；注：无症状或经研究者判断属于稳定的脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎患者可以入组。

5、既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等由研究者判断可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者。

6、受试者存在未能良好控制的心脑血管临床症状或疾病，包括但不限于：（1 ）NYHA II 级以上心力衰竭或左室射血分数（LVEF ）＜50%；（2）不稳定型心绞痛；（3）6 个月内发生过心肌梗死或脑血管意外（除外腔隙性脑梗塞、轻微脑缺血或短暂性脑缺血发作）；（4）控制不良的心律失常（包括QTc间期男性≥ 450 ms、女性≥ 470 ms）（QTc间期以Fridericia 公式计算）；（5）控制不佳的高血压（积极治疗后，收缩压>150mmHg和或舒张压>100mmHg）。

7、有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史。

8、患有活动性肺结核病。

9、有活动性HBV、HCV感染或共感染者；注：如果HBsAg（+）和/或HBcAb（+），则需检测HBV-DNA，结果必须

10、存在已知活动性或可疑自身免疫病。允许入组处于稳定状态，不需要全身免疫抑制剂治疗的受试者。

11、首次给予研究药物前14天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇（> 10mg/天泼尼松疗效剂量）或其他免疫抑制药物治疗的受试者。但以下情况允许入组：在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许受试者使用局部外用或吸入型类固醇和剂量≤10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代治疗；允许预防用药。

12、首次给予研究药物前14天内，出现任何需要系统性给予抗感染治疗的活动性感染。

13、首次给予研究药物前28天内，接受过重大手术，本研究重大手术定义：术后至少需要3周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术。肿瘤穿刺或淋巴结切取活检允许入组。

14、首次用药前2周内使用过CYP2D6或CYP3A的强效抑制剂或强效诱导剂。

15、首次给予研究药物前28天内接受过活疫苗的治疗；但灭活病毒性疫苗治疗季节性流感、新型冠状病毒是允许的。

16、正在参加其他临床研究或计划开始本研究治疗距离前一项临床研究治疗结束时间不足14天；距离最后一程抗肿瘤治疗不足5个半衰期。

17、已知对任何单克隆抗体有严重过敏史。

18、研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究。