摘要：炎症性肠病 (IBD) 是一种以慢性肠道炎症为特征的疾病，主要包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)。目前有多种先进疗法可用于UC的管理。然而，这些药物中的大多数需要肠外给药，目前尚缺乏安全有效的口服先进疗法。整合素α4β7通过结合黏膜血管地址素细胞
口服α4β7整合素抑制剂MORF-057治疗中重度活动性溃疡性结肠炎的2期临床研究
A Phase 2 Study of MORF-057, an Oral α4β7 Integrin Inhibitor in Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis
Clin Gastroenterol Hepatol
PMID: 40769468[IF=12.0]
背景
炎症性肠病 (IBD) 是一种以慢性肠道炎症为特征的疾病，主要包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)。目前有多种先进疗法可用于UC的管理。然而，这些药物中的大多数需要肠外给药，目前尚缺乏安全有效的口服先进疗法。整合素α4β7通过结合黏膜血管地址素细胞黏附分子-1 (MAdCAM-1) 介导T淋巴细胞归巢至肠道相关淋巴组织，而在UC患者的肠道活检样本中存在MAdCAM-1表达上调。目前维得利珠单抗可通过对α4β7整合素的抑制治疗UC，但需要肠外给药。MORF-057是一种口服小分子药物，通过抑制α4β7整合素介导的表达α4β7的淋巴细胞向肠道募集发挥作用。在一项正在进行的I期临床试验中，MORF-057在健康受试者中耐受性良好。本研究通过2期临床试验评估了MORF-057在中重度活动性UC参与者中的疗效、药代动力学、药效学、安全性和耐受性。
方法
该研究是一项开放标签、单组、多中心、IIa期临床试验，纳入了39名年龄在18至85岁之间的中重度活动性UC成人患者 (主要队列35人，探索队列4人)。受试者在筛选前至少3个月有中重度活动性UC症状 (改良Mayo诊所评分 (mMCS) 5-9分且Mayo内镜评分 (MES) ≥ 2，Robarts组织病理学指数 (RHI) ≥ 10)。在主要队列中，参与者为先进疗法 (AT) 初治者或曾经历治疗失败的UC患者。在探索队列中，参与者为对维得利珠单抗不耐受或继发性无应答的患者。各组患者均满足相对于研究第1天各自治疗类别的洗脱期标准以确保充分洗脱。
研究包括6周筛选期、52周积极治疗期 (含12周诱导期和40周维持期)、4周安全性随访期和26周延长期；所有患者口服MORF-057 100 mg，每日两次治疗。主要终点是基线至第12周RHI评分的变化。次要和探索性终点包括临床缓解 (基于mMCS)、内镜改善、RHI缓解、症状缓解以及PK/PD参数 (如血浆药物浓度、α4β7受体占有率 (RO)、CCR9转录水平)。安全性通过不良事件 (AE)、严重不良事件 (SAE) 的发生率和性质进行评估。所有退出者均视为治疗失败。数据分析采用描述性统计和单样本t检验。
图1 研究设计图
结果
共有39名参与者入组该研究；主要队列35名，探索队列4名 (图1)，完整的52周治疗期于2023年11月12日结束。主要队列和探索队列之间的基线人口统计学和临床特征相似。主要队列中19名参与者为男性，平均年龄39.2岁，UC诊断后平均年数为7.5年；18名 (51.4%) 参与者患有中度疾病，17名 (48.6%) 患有重度疾病；34.3%的参与者患有直肠乙状结肠炎，28.6%患有左侧结肠炎，28.6%患有广泛性结肠炎。
在第12周，主要队列参与者的RHI评分较基线显著降低 (平均 (标准差): -6.4 (11.2)；P = 0.0019)，22.9% (8/35) 的参与者达到RHI缓解，25.7%达到临床缓解。在从第12周到第52周的治疗维持期内，主要队列中有13名参与者终止治疗，其中四名撤回同意，两名因AE终止，七名因疗效不足终止。在第52周，共有18名患者完成治疗，MORF-057对RHI和临床缓解显示出持续效应：RHI评分平均降低−13.5 (SD 11.7)，31.4% (11/35) 的参与者达到RHI缓解，40.0% (14/35) 达到RHI评分降低≥50%，40.0% (14/35) 达到RHI评分降低≥7分，七名 (20%) 参与者达到临床缓解。在第52周，NI评分相对于基线的平均变化为–1.9 (SD 1.49)。在亚组分析中，与AT经治者相比，AT初治参与者达到症状缓解的比例更高 (38.1% vs 28.6%)；完成52周治疗的参与者中有三分之二 (12/18) 达到了症状缓解。在探索队列中，患者于第12周时RHI评分相对于基线平均降低–9.0 (SD 7.9)；3名参与者通过mMCS表现出临床应答，1名达到内镜改善。
max为645 ng/mL (81%)，中位tmax为2.0小时；到第12周，中位t1/2为2.0-2.3小时；第2周和第12周的α4β7平均 RO达到100%，表明药物有效阻断靶点。在探索性组中，MORF-057血浆Cmax为512 ng/mL (85%)，tmax为2.0小时, 中位t1/2为2.7-3.8小时。药代动力学显示MORF-057快速吸收 (tmax约2小时) 且半衰期较短 (t1/2约2-2.3小时)。治疗期间CCR9转录水平升高，且诱导期应答者转录水平显著高于无应答者。52周时，51.4%的患者报告存在治疗期不良事件 (TEAE) ，各2名患者报告≥3级TEAE、治疗相关的非严重TEAE，未发生导致停药的安全事件。结论
在这项小型、开放标签的IIa期临床研究中，研究人员发现口服MORF-057具有一定疗效且表现出安全性和耐受性，药效学也证实了该药物能有效阻断靶点α4β7整合素，初步表明MORF-057有潜力成为UC患者安全有效的先进口服疗法。该结果应当在更大规模的随机对照试验中进行进一步评估。
致谢
中南大学湘雅三医院 舒海婷
中南大学湘雅三医院 王思丹
中南大学湘雅三医院 陈杰
中南大学湘雅三医院 王晓艳
对本篇文章解读做出的贡献
参考文献
1. Sands BE, Schreiber S, Danese S, et al. A Phase 2 Study of MORF-057, an Oral α4β7 Integrin Inhibitor in Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. Clin Gastroenterol Hepatol. Published online August 4, 2025. doi:10.1016/j.cgh.2025.07.030.
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来源：医脉通消化科一点号
