摘要：肺腺癌（lung adenocarcinoma ，LUAD）是一种由致癌驱动因素和代谢重编程（metabolic reprogramming）定义的侵袭性癌症。这篇文章利用二代空间筛选（next-generation spatial screen）来确定糖原是
肺腺癌（lung adenocarcinoma ，LUAD）是一种由致癌驱动因素和代谢重编程（metabolic reprogramming）定义的侵袭性癌症。这篇文章利用二代空间筛选（next-generation spatial screen）来确定糖原是一种关键的、以前未被充分探索的致癌代谢物。人类LUAD样本的高通量空间分析（high-throughput spatial analysis）显示，糖原积累与肿瘤分级增加和生存率低相关。此外，通过饮食干预或通过遗传模型评估了糖原水平升高对LUAD的影响。提高糖原水平的方法提供了令人信服的证据，表明糖原升高大大加速了肿瘤的进展，推动了更高级别肿瘤的形成，而糖原合酶的基因切除（genetic ablation）有效地抑制了肿瘤的生长。为了进一步建立糖原和细胞代谢之间的联系，开发了一种多重空间技术（multiplexed spatial technique）来同时评估糖原和细胞代谢物，揭示糖原水平和肿瘤生长必需的中心碳代谢物升高之间的直接关系。研究结果支持糖原积累驱动LUAD癌症进展的结论，并为将空间代谢组学与翻译模型结合起来揭示癌症的代谢驱动因素提供了一个框架。
不良的饮食习惯与癌症发生具有重要联系，比如常喝热汤、热茶会增加食道癌风险；高红肉、低纤维的饮食习惯则会促进肠癌的发生；而腌肉、泡菜等高盐、腌制食物则与胃癌、肝癌发生有关。然而提到肺癌，我们想到的风险因素可能是吸烟、二手烟或者空气污染。
但最近，美国佛罗里达大学的研究者发现了一个此前被忽视的代谢产物——糖原，它在肺腺癌的发生与发展中有着显著促进作用。当小鼠长期食用高脂、高糖的西式饮食后，血液中的糖原水平会显著提升，同时肺腺癌肿瘤生长也要更快。研究者认为糖原可以成为预测肺癌患者发展情况的代谢指标，同时也为肺癌治疗提供了全新治疗靶点。相关研究于近期发表在《自然-代谢》杂志上。
糖原是一种由葡萄糖分子组成的多糖，主要集中在肝脏和肌肉中，可以作为快速能量来源使用。除了健康细胞会从糖原代谢中获取能量，癌细胞也会通过代谢重编程来高效使用糖原，有研究曾发现糖原可以充当卵巢癌细胞的资源库，支持肿瘤生长和转移。
▲高糖、高脂的西式饮食会提升糖原水平（图片来源：123RF）
新研究中，作者借助空间代谢组学技术分析了肺部肿瘤中糖原的分布与状态。首先，与健康肺细胞相比，肺腺癌细胞中的糖原水平要明显更高。而不同的肺癌类型之间也具有差异，肺腺癌样本中的糖原水平要比肺鳞状细胞癌样本更高。除此之外，糖原的积累与肿瘤的分级呈正相关，糖原水平越高，肿瘤的恶性程度也相应越高。
动物实验中，研究者选取了一批肺腺癌模型小鼠并将它们分成了两组：一组小鼠为普通饲料和饮用水，另一组则在饲料和水中添加了玉米油和玉米糖浆，模拟西式饮食的条件。饮食干预持续2周后，作者会主动诱导小鼠肺腺癌的发生。
他们发现，实验组小鼠肺部的糖原含量要显著高于对照组，糖原水平甚至可以增加数倍。除此之外，糖原结构也发生了变化，糖原链要更长，这可能可以更好地为癌细胞供给能量。当肺腺癌发生后，实验组小鼠肺部出现了更多的肿瘤结节，肿瘤不仅体积更大并且恶性程度也更高。这表明，西式饮食可以增加肺腺癌的恶性特征和侵袭性。
▲肺腺癌发生、发展会受到西式饮食的影响（图片来源：原始论文[1]）
为了进一步验证糖原在肺腺癌中的作用，研究者构建了一批缺乏糖原合成酶（GYS1）的小鼠模型。结果显示，缺乏GYS1的小鼠在诱导肺腺癌后，肿瘤的生长显著受到抑制，肿瘤体积和数量都明显减少。这一结果进一步表明糖原是肺腺癌生长的重要驱动因素。
而之所以肺腺癌细胞如此“喜爱”糖原，是因为糖原代谢物，比如葡萄糖、柠檬酸和腺苷二磷酸可以为肿瘤细胞快速增殖提供关键物质支持。除此之外，糖原的分解产物可以调节组蛋白乙酰化，从而影响基因表达。研究者推测这种表观遗传修饰可能同样促进了肿瘤细胞的增殖和侵袭。
这些发现也突破性地将高糖、高脂饮食与肺腺癌发生联系到了一起。除了老生常谈的选择健康饮食来预防癌症发生，作者也提到可以将糖原作为预测肺腺癌发展的标志物。另外，现在一些靶向调节糖原水平的药物或藏有治疗肺腺癌的潜力。
参考资料：
[1] Harrison A. Clarke et al, Glycogen drives tumour initiation and progression in lung adenocarcinoma, Nature Metabolism (2025). DOI: 10.1038/s42255-025-01243-8
来源：医学顾事