摘要：表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因变异，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的迭代发展重塑了晚期NSCLC的治疗格局，三代EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC一线标准治疗方案，但仍面临不可避免地发生耐药等
前言
表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因变异，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的迭代发展重塑了晚期NSCLC的治疗格局，三代EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC一线标准治疗方案，但仍面临不可避免地发生耐药等挑战。MARIPOSA研究作为联合治疗方案的典范，评估了埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性，为患者带来了新的希望。随着2025年欧洲肺癌大会（ELCC）即将召开，多项重磅研究即将公布，其中MARIPOSA研究的最终总生存期（OS）数据备受关注。医脉通特邀江苏省肿瘤医院史美祺教授深入探讨EGFR突变晚期NSCLC一线治疗进展，提前共话ELCC重磅研究，为临床实践提供参考。专家简介
史美祺 教授
主任医师，硕士研究生导师
江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院
中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会CSCO小细胞肺癌专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常务委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
国际肺癌协会会员、ASCO会员
未尽之需：EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的机遇与挑战
医脉通：
EGFR-TKI精准靶向治疗彻底改变了肺癌的临床实践，EGFR-TKI从第一代已发展至第三代，目前的研究正聚焦于探索联合方案的疗效，以期不断提升患者生存结局，请您根据临床经验和治疗现状谈谈，EGFR突变晚期NSCLC一线治疗目前仍面临的问题和挑战？史美祺教授
江苏省肿瘤医院
肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤[1]，EGFR突变是NSCLC最常见的靶点变异，亚裔患者中约有51%的肺腺癌患者存在EGFR突变[2]。随着对精准治疗认识的逐步深入，EGFR-TKI真正意义上颠覆了NSCLC既往治疗方法。在近二十年的发展历程中，EGFR-TKI实现了从一代到三代的药物迭代，三代EGFR-TKI也成为目前EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案，中位无进展生存期（PFS）为18-20个月[3]。然而，相比其它靶点，以ALK为例，患者的5年PFS率已超过60%[4]。因此，即便三代 EGFR-TKI 已成为标准治疗，相较ALK靶点的疗效，仍有很大的差距。此外，真实世界数据显示一线靶向TKI耐药后，近1/4 患者无法继续接受二线治疗[5]；针对高危因素患者（脑转移、L858R突变、TP53共突变等）的疗效不尽人意，甚至有原发耐药的可能，这些也都是亟待临床处理的棘手问题[6]。基于患者对于疗效改善的迫切需求和对生存延长的期望，临床仍需寻求更优的治疗方案。目前，新型药物的开发以及联合治疗模式可能是提高疗效和延缓耐药的有效手段，多项研究对联合方案的探索已初见成效。总体而言，尽管EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗已取得显著进展，但仍有很大的提升空间。双抗破局：埃万妥单抗联合方案开启一线OS获益新时代
医脉通：以埃万妥单抗为代表的双特异性抗体在多项研究中取得了关键结果，即将召开的2025 ELCC大会也将公布MARIPOSA研究最终OS结果，相较于奥希替尼，埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC有望实现超1年的OS获益，您如何评价这一突破的临床意义？史美祺教授
江苏省肿瘤医院
埃万妥单抗是一种全人源EGFR-MET双特异性抗体，可靶向结合EGFR和MET胞外结构，抑制配体结合并发挥受体降解作用，同时，可通过 Fc段介导的ADCC/ADCP作用激活免疫系统，发挥其肿瘤杀伤作用（图1）[7-8]。图1. 埃万妥单抗作用机制
MARIPOSA研究显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼组中位PFS达23.7个月，相较于奥希替尼组延长7.1个月，显著降低疾病进展或死亡风险 30%（图2）[9]。图2. MARIPOSA研究PFS分析
今年1月份，MARIPOSA研究进一步提示埃万妥单抗联合兰泽替尼展现OS阳性结果，表现出具有统计学及临床意义的显著改善，相较奥希替尼，改善幅度将超过一年，具体结果将于即将到来的2025 ELCC大会上以口头报告的形式重磅公布。这不仅代表了一项重要的临床进展，更可称之为肺癌精准治疗领域的里程碑式突破。
对于EGFR突变晚期NSCLC患者而言，任何能将生存期延长一年以上的新疗法，都意味着更广阔的治疗前景和更大的生存希望。因此，MARIPOSA 研究所展现的临床价值，不仅极具创新性，也可能会深刻影响未来肺癌的治疗策略。埃万妥单抗联合兰泽替尼组合有望成为首个*在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中相较于当前第三代TKI标准治疗显示出明确OS生存获益的治疗方案，或将带领EGFR突变晚期NSCLC治疗迈入新阶段，为患者提供更长生存和更佳获益。
崭新里程碑：埃万妥单抗获批填补EGFR ex20ins一线治疗空白
医脉通：不久前，埃万妥单抗已取得NMPA批准，用于联合化疗一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC。请您谈谈，未来随着埃万妥单抗落地临床，将对我国EGFR突变晚期NSCLC患者带来怎样的影响？史美祺教授
江苏省肿瘤医院
EGFR ex20ins作为EGFR的第三大突变亚型，占所有NSCLC突变类型的0.3%-2.9%，占EGFR突变2%-5%[10]。既往EGFR ex20ins患者缺乏针对性的治疗手段和药物，传统EGFR-TKI在此类患者中应答率较低[11]，临床治疗主要参照驱动基因阴性NSCLC的标准治疗，存在极大的未被满足的治疗需求。莫博赛替尼曾获批用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR ex20ins突变的晚期NSCLC患者，中位PFS为7.3个月，客观缓解率（ORR）为28%，但后续在对比含铂双药化疗一线治疗的III期EXCLAIM-2研究中未达PFS主要终点，最终主动全球退市[12-13]。此外，舒沃替尼在EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的后线治疗中取得一定成果，ORR为61%[14]，目前在国内仅获批用于EGFR ex20ins 突变的二线及以上治疗，尚未获批一线治疗适应证。另一个三代EGFR-TKI伏美替尼对比含铂化疗一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的III期研究也处于探索阶段。总体而言，EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的一线治疗尚存空白，临床迫切需要安全有效的治疗手段。基于PAPILLON研究结果，在2025年2月8日，埃万妥单抗获NMPA批准，与卡铂和培美曲塞联合给药用于EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗（图3）[15]。图3. PAPILLON研究PFS分析
这一方案也是目前唯一*在EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的III期临床试验中被证实疗效优于化疗且安全性可控的一线治疗方案。此次获批填补了EGFR ex20ins突变晚期NSCLC一线治疗领域的空白，也对EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗模式产生了深远影响。相信未来随着更多临床研究结果公布，埃万妥单抗也会在EGFR敏感突变领域取得更多成果。埃万妥单抗获批临床，使得我国患者用药可及性增加，为EGFR突变晚期NSCLC患者提供更多选择。
与此同时也应注意，在安全性方面，联合方案在一定程度上会增加不良反应发生，相关风险的有效预防和合理管控同样重要。回顾参与埃万妥单抗临床试验的经历，患者在首次给药时，出现输注相关反应（IRR）发生率较高，我们对患者暂停输液后进行对症处理，待症状缓解后再缓慢恢复输注，随着治疗周期的推进，发现后续治疗耐受性逐步改善，且多数患者仅在首次给药时出现输液反应，总体安全性可控。也进一步提示，未来需要关注联合用药模式下的临床管理，确保患者获得最大程度的治疗获益。
前沿风向：聚焦2025 ELCC大会关键进展
医脉通：2025 ELCC大会即将于3月份在法国巴黎召开，对于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗领域的探索，您认为还有哪些重磅研究与治疗策略值得关注？未来的突破方向有哪些？史美祺教授
江苏省肿瘤医院
ELCC（欧洲肺癌大会）会议越来越得到国内学者重视，对于驱动基因阴性NSCLC，由我们团队开展的一项聚合胶束紫杉醇、卡铂联合信迪利单抗一线治疗晚期非鳞NSCLC的II期研究入选（摘要号：34P），结果敬请期待。在EGFR突变晚期NSCLC治疗领域中，各项研究可谓是百花齐放，百家争鸣，涵盖了从疗效到安全性管理的全方位探讨。除了MARIPOSA研究最终OS结果即将重磅公布外，探索埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗模式下的皮肤安全性管理的COCOON研究也取得了初步成功（摘要号：10MO），将进一步完善该方案的安全模式策略。对于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的其它研究，包括：奥希替尼联合Dato-DXd一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的TROPION-Lung14（摘要号：123TiP）、伏美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的FOCUS-A研究最新结果（摘要号：62P）也即将公布，将探索更多联合模式的可能，有望进一步改善患者生存。对于EGFR突变晚期NSCLC的后线治疗，如：奥希替尼联合Dato-Dxd用于经治的EGFR突变晚期NSCLC的ORCHARD研究（摘要号：1O）、奥希替尼联合赛沃替尼用于经治的EGFR突变伴MET过表达/扩增的SAVANNAH研究（摘要号：2O），旨在为耐药后人群提供更多解决方案。总之，联合治疗模式下的优势人群选择、最佳联合用药方案及毒副作用的管理仍需进一步的探索和研究。相信随着EGFR突变晚期NSCLC治疗领域的研究结果不断公布，将有望为患者带来更多治愈的可能。
*截至发布日期
本资料为强生创新制药所有，仅供医学药学专业人士参考，未经批准，严禁翻印、转载及传播。
本资料仅用于医学、科学交流，可能涉及尚未在中国获批的产品和适应症。
强生创新制药不支持、不鼓励任何未被批准的药品/适应症使用。
本资料中涉及的AE/SS/PQC已按照公司的要求上报。(适用于含AE/SS/PQC的资料）
参考文献：（向上滑动阅览）
[1] Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(1):17-48.
[2] Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol. 2014;9(2):154-162.
[3] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2018,378(2): 113-125.
[4] Wu YL, Kim HR, Soo RA, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study. J Thorac Oncol. Published online February 28, 2025.
[5] J.K. Sabari, et al. Overall Survival After Treatment With First-line Osimertinib for EGFR-mutant Advanced NSCLC in the US.2024 WCLC EP.12A.03.
[6] Christopoulos P, Kirchner M, Roeper J, et al. Risk stratification of EGFR+ lung cancer diagnosed with panel-based next-generation sequencing. Lung Cancer. 2020;148:105-112.
[7] Helena Alexandra Yu et al. Detection of MET amplification (METamp) in patients with EGFR mutant (m) NSCLC after first-line (1L) osimertinib.. JCO 41, 9074-9074(2023).
[8] Moores SL, Chiu ML, Bushey BS, et al. A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. Cancer Res. 2016;76(13):3942-3953.
[9] Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024 Oct 24;391(16):1486-1498.
[10] 吴凤英,周斐.EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2024版）[J].中国肺癌杂志,2024,27(07):485-494.
[11] 徐燕,王孟昭.EGFR外显子20插入突变晚期非小细胞肺癌的治疗现状和突破[J].中国合理用药探索,2023,20(03):44-51.
[12] Gonzalvez F, Vincent S, Baker TE, et al. Mobocertinib (TAK-788): A Targeted Inhibitor of EGFR Exon 20 Insertion Mutants in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2021;11(7):1672-1687.
[13] Jänne PA, Wang BC, Cho BC, et al. First-Line Mobocertinib Versus Platinum-Based Chemotherapy in Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer in the Phase III EXCLAIM-2 Trial. J Clin Oncol. Published online January 29, 2025.
[14] Wang M, Fan Y, Sun M, et al. Sunvozertinib for patients in China with platinum-pretreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer and EGFR exon 20 insertion mutation (WU-KONG6): single-arm, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2024;12(3):217-224.
[15] Zhou C, Tang KJ, Cho BC, et al. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. N Engl J Med. 2023;389(22):2039-2051.
Approve date：2025-3-17
编辑：Coco
审校：Ari
排版：Yian
执行：Faline
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。来源：医脉通肿瘤科