摘要：免疫检查点抑制剂（ICI）改变了晚期肝细胞癌（HCC）的治疗格局，然而现阶段ICI的治疗获益仍不尽如人意。探索ICI的疗效抑制机制，进而提高ICI的有效性，是当前HCC领域的重要研究方向。近日，Neoplasia刊文报道了一项前沿研究，该研究基于小鼠HCC模型

前言

免疫检查点抑制剂（ICI）改变了晚期肝细胞癌（HCC）的治疗格局，然而现阶段ICI的治疗获益仍不尽如人意。探索ICI的疗效抑制机制，进而提高ICI的有效性，是当前HCC领域的重要研究方向。近日，Neoplasia刊文报道了一项前沿研究，该研究基于小鼠HCC模型介绍了HCC肿瘤微环境（TME）的形成机制，并探索了胸腺在构建基于肿瘤特异性抗原的免疫反应中的作用。

研究背景

ICI在免疫“冷”肿瘤中的疗效不佳，其中的重要原因之一是TME的严重限制，其特征是以细胞毒性CD8+ T细胞为代表的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量稀少，难以发挥预期的抗肿瘤作用，阐明“冷”肿瘤形成的潜在机制并制定合适的策略将其转化为“热”肿瘤是提高ICIs治疗HCC有效性的关键方向。胸腺是协调T细胞发生发育的主要淋巴器官，也是构建抗肿瘤免疫的关键参与者。然而在HCC领域，胸腺在TME形成过程中的作用在很大程度上仍未得到充分研究。基于此，研究者构建了两种HCC小鼠模型，并通过对其胸腺、正常肝脏以及肝癌结节的多重分析阐述了胸腺与HCC肿瘤免疫之间的复杂相互作用。

研究方法

本研究使用雄性C57BL/6N小鼠，通过二乙基亚硝胺-四氯化碳（DEN-CCl4）致癌物诱导法和Hepa1-6细胞移植法分别构建了化学诱导原发性HCC和肝脏原位同基因移植两种HCC模型。其中肝脏原位同基因移植模型在构建1周后进行胸腺切除术，以观察阻断外周CD8+ T细胞归巢至胸腺后对HCC的影响。

图1 构建化学诱导原发性HCC模型

图2 构建肝脏原位同基因移植HCC模型

针对DEN-CCl4诱导构建的原发性HCC模型，研究者收集了其胸腺、正常肝脏以及肝癌结节，并进行了细胞凋亡评估、流式细胞术、免疫荧光染色、多重免疫荧光染色等细胞和组织学分析方法。

研究结果

针对化学诱导原发性HCC模型的胸腺进行的TUNEL染色显示，与对照组相比，HCC小鼠胸腺内的死亡细胞数显著增加（图3 B、C）。 免疫荧光分析进一步发现，HCC小鼠胸腺中死亡的CD8+ T细胞显著增多，在髓质区域尤为明显（图3 D、E）。

图3 HCC小鼠胸腺CD8+T细胞死亡增加

流式细胞术分析显示，HCC小鼠胸腺内CD73阳性再循环CD8+T细胞显著增加（图4 B、C）。更进一步，针对CD8、CD73、Granzyme B和TUNEL的特异性免疫荧光染色表明，这些再循环CD8+T细胞既存在活化表现，又存在凋亡样细胞死亡表现（图4 D、E）。

图4 胸腺归巢CD8+ T细胞的标志物表达情况

此外，为了研究HCC对胸腺功能的影响，研究者对化学诱导原发性HCC模型的胸腺组织进行了mRNA测序（图5 A）。数据显示，HCC的发生明显改变了胸腺的基因表达谱（图5 B），与凋亡和坏死性凋亡过程相关的基因表达显著上调（图5 C-E）。 多重免疫荧光显示，胸腺上皮细胞（TECs）是再循环活化CD8+ T细胞中激活诱导细胞死亡（AICD）效应的主要介导者（图5 F），强调了肝癌与胸腺细胞在塑造免疫环境中的复杂相互作用。

图5 HCC通过TEC增强归巢CD8+T细胞的AICD

针对HCC小鼠胸腺抗原呈递能力的研究发现，小鼠胸腺内的抗原内化、转运、加工和呈递显著增强（图6 B-F）。 与正常胸腺和肝脏相比，该模型中的胸腺与肝癌组织的共享肽数量更多（图6 G、H），这表明其抗原加工和呈递机制更为活跃。进一步分析显示，诸如甲胎蛋白（AFP）、载脂蛋白C2（APOC2）和甲状腺球蛋白（Tg）等分泌蛋白在肝癌小鼠胸腺中的蛋白质水平显著上调（图6 J-M）。 免疫荧光染色确定，Epcam阳性的髓质TECs是摄取AFP等血源性HCC抗原的主要细胞（图6 N）。

图6 HCC促进胸腺中的抗原加工和呈递

研究者采用mRNA测序评估了小鼠HCC组织的分泌能力（图7 A），结果显示与蛋白质分泌相关的通路显著富集（图7 B），与蛋白质合成、组装和跨膜转运相关的细胞过程显著增强（图7 C、D）。对癌症基因组图谱数据的分析证实了这一发现，数据显示，与正常肝组织相比，HCC样本中参与蛋白质分泌的关键基因显著上调（图7 E）。

图7 HCC组织细胞的分泌能力评估

研究者假设，CD8+ T细胞在胸腺中被清除的过程将会促进免疫耐受，并在Hepa1-6肝脏原位同基因移植模型中进行了验证。结果显示，胸腺切除术显著抑制了肿瘤生长（图8 B、C），并且与HCC TME中CD8+ T细胞的浸润增加有关（图8 D、E）。

图8 切除胸腺可抑制HCC

然而需要注意的是，长远来看胸腺切除术会破坏T细胞的发育场所，并影响免疫稳态。因此研究者进一步探索了阻断外周活化CD8 + T细胞归巢至胸腺这一过程对HCC治疗的价值。既往数据显示，AMPK激活可以有效抑制免疫细胞的趋化运动，CCR7-CCL19/CCL21轴在胸腺归巢中起着至关重要的作用。本次研究的数据显示，靶向激活AMPK下调了HCC小鼠胸腺中CCL19和CCL21的表达（图9 A-B），进而抑制了外周活化CD8+T细胞的胸腺归巢（图9 C-D）。此外，CCR7拮抗剂明显抑制了HCC的进展（图9 E-H），且CD73阳性CD8+T细胞在胸腺中的分布下调，而在HCC组织中的分布上调（图9 I-K）。

图9 阻断外周CD8+ T细胞的胸腺归巢过程可抑制HCC

研究结论

该研究揭示了一种全新的机制，提示HCC可能通过操纵胸腺功能来逃避免疫监视。该研究的数据显示，HCC小鼠胸腺中再循环活化CD8+ T细胞的凋亡样死亡增加，TEC的抗原呈递能力增强，提示HCC细胞与胸腺介导的免疫作用之间存在复杂的相互作用。

同时，研究者进一步的研究发现，调节胸腺功能且无需进行全胸腺切除术，或可成为HCC新的治疗干预策略。总而言之，以上发现不仅揭示了HCC免疫逃避的复杂机制，还为HCC治疗提供了潜在的治疗靶点。

参考文献

Hu Q, Wang X, You Y, et al. Hepatocellular carcinoma escapes immune surveillance through deceiving thymus into recalling peripheral activated CD8+ T cells[J]. Neoplasia, 2025, 67: 101210.

审批号：CN-166044 有效期至：2026-08-13

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来源：医脉通肝脏科一点号