摘要：是一种罕见的内分泌恶性肿瘤。由于多种原因，肾上腺皮质癌患者的管理颇具挑战性，包括其生物学行为多样且通常具有侵袭性；存在肿瘤相关的激素过量问题（如库欣综合征或男性化）；有关诊断检查和治疗的证据总体不足；仅有一种药物（米托坦）获批；以及具备丰富经验的医疗中心稀缺。

编译：陈康教授 解放军总医院第一医学中心

肾上腺皮质癌

是一种罕见的内分泌恶性肿瘤。由于多种原因，肾上腺皮质癌患者的管理颇具挑战性，包括其生物学行为多样且通常具有侵袭性；存在肿瘤相关的激素过量问题（如库欣综合征或男性化）；有关诊断检查和治疗的证据总体不足；仅有一种药物（米托坦）获批；以及具备丰富经验的医疗中心稀缺。本综述提出 25 个关于成年肾上腺皮质癌患者临床管理最重要方面的问题，这些问题是在过去 25 年中经常思考的。依据已发表的证据，以及来自德国和意大利两个中心对 1700 多名患者的管理经验和见解，给出了其个人的答案和观点。

指南综述 l 2025肾上腺皮质癌-临床医生实用指导25个关键临床问题

肾上腺皮质癌是一种罕见的恶性肿瘤，与良性肾上腺肿瘤形成鲜明对比，良性肾上腺肿瘤是人类最常见的肿瘤之一，在 50 岁以上的成年人中患病率超过 3%。在本文阐述并讨论了肾上腺皮质癌患者管理中面临的挑战，同时针对认为最为关键的 25 个临床问题给出了个人建议。这些问题源自对指南中关键主题的讨论以及常见问题。本综述的目的并非对文献进行系统回顾，而是基于现有出版物以及对散发性肾上腺皮质癌成年患者的管理经验，提出个人观点。希望借此为应对科学证据的不确定性提供指导。探讨了临床实践中最重要的方面。然而，由于篇幅限制，无法涵盖更多基础或转化研究主题。

肾上腺皮质癌的发病率约为每年每百万人 1 - 2 例，女性（55 - 65%）的发病率高于男性（35 - 45%）。肾上腺皮质癌给医生带来了独特的挑战，他们必须同时应对肿瘤进展和激素分泌问题，而且该病对预期寿命有显著影响。尽管 5 年生存率因欧洲肾上腺肿瘤研究网络（ENSAT）分期而异（I 期为 65 - 82%，II 期为 58 - 68%，III 期为 41 - 55%，IV 期为 10 - 20%），但总体预后较差，不过在过去 20 年中生存率略有提高。由于肾上腺皮质癌的罕见性，大部分认知来自小型回顾性研究，这也解释了为何在理解其发病机制、预后判断和治疗方面进展有限。

临床表现和诊断检查

（1）肾上腺皮质癌有哪些典型的临床和生化表现？

肾上腺皮质癌是一种复杂多样的疾病，具有不同的临床表现。严重的库欣综合征合并严重的男性化处于症状谱的极端情况，而偶然发现的无症状肿瘤则症状较轻。临床上明显的内分泌综合征在高达 60% 的患者中可被发现，然而，其出现频率因转诊情况而异，在内分泌科室系列病例中比肿瘤学或外科系列病例中更高，因为内分泌科室进行的内分泌检查通常更为全面。分泌激素的肾上腺皮质癌在女性中比男性更为常见，但男性也会出现产生雄激素的肾上腺皮质癌，并且可能因男性内源性睾酮水平较高，而肾上腺皮质癌诱导的雄激素分泌通常较少而被忽视。

皮质醇过多是成年肾上腺皮质癌患者最常见的实验室检查结果，并且常与雄激素（或其他类固醇）的自主分泌相关。库欣综合征表型与性激素过多的体征同时出现，以及多种类固醇共同分泌的生化证据，都提示可能患有肾上腺皮质癌。另一个迹象是伴有体质性或癌症相关特征的库欣综合征表型。在肾上腺皮质癌生长迅速或肿瘤负荷较高的情况下，癌症相关特征可能比类固醇相关症状更为突出。

2023年发表的一项意大利全国性调查显示，肾上腺意外瘤的表现越来越常见，在 475 名患者中有 181 名（38%）属于这种情况。在这组患者中，46 名（25%）虽无典型的库欣综合征特征，但有自主皮质醇分泌的生化证据。

（2）对于疑似肾上腺皮质癌的患者，强烈推荐的诊断程序有哪些？

根据欧洲内分泌学会 - ENSAT 和欧洲医学肿瘤学会（ESMO）的指南，坚信全面的诊断检查对于患者获得最佳治疗效果至关重要（表 1）。尽管详细的术前内分泌评估的成本效益尚未得到证实，但基于以下四个主要原因推荐进行该项评估。第一，检测到肾上腺类固醇过量可能有助于对肾上腺皮质肿瘤进行非侵入性诊断。第二，类固醇模式可能表明肾上腺病变可能是恶性的（例如，性激素和皮质醇的共同分泌、类固醇前体的分泌，或男性体内雌二醇升高，这些都高度怀疑为肾上腺皮质癌）。第三，术前高浓度的肾上腺激素在随访过程中可作为肿瘤标志物。最后，如果未诊断出自主皮质醇分泌，完全切除肿瘤可能会导致危及生命的肾上腺功能不全。通过推荐的激素检测，只有少数肾上腺皮质癌在激素方面无活性。对于无分泌功能的肿瘤，应考虑肾上腺皮质癌以外的其他诊断。

表 1 疑似或确诊肾上腺皮质癌患者的诊断检查

激素检查

ü 糖皮质激素过量：

n 1mg 地塞米松抑制试验或 24 小时尿游离皮质醇

n 血浆基础促肾上腺皮质激素

ü 性类固醇和类固醇前体：

n 硫酸脱氢表雄酮、

n 17 - 羟孕酮、

n 雄烯二酮、

n 睾酮（仅女性）、

n 17 - β 雌二醇（仅绝经后女性和男性）、

n 11 - 脱氧皮质醇

ü 盐皮质激素过量：

n 钾、

n 醛固酮与肾素比值（仅适用于患有动脉高血压或低钾血症，或两者皆有的患者）

ü 排除嗜铬细胞瘤：

n 24 小时尿分馏甲氧基肾上腺素或血浆游离甲氧基肾上腺素

充分显示肿瘤和潜在转移灶在任何治疗前也至关重要。肾上腺意外瘤指南指出，在未增强 CT 扫描上肿瘤密度低（亨氏单位≤10）仍然是排除恶性肿瘤的最佳方法。然而，没有任何一种成像方法能够确定肾上腺肿块是否真的是肾上腺皮质癌。对于所有疑似肾上腺皮质癌的患者，进行腹部、盆腔和胸部成像十分必要，因为遗漏转移灶可能会导致不恰当的治疗。在位于德国和意大利的中心，经常使用 [18F] 氟脱氧葡萄糖 PET 和CT，包括全剂量诊断 CT，并重视这种方法提供的额外信息（除非存在广泛的转移性扩散）。不过，也意识到这类扫描仪并非广泛可用。

（3）在肾上腺意外瘤患者中，何时应怀疑患有肾上腺皮质癌？应采取哪些诊断步骤？

一些临床、生化和放射学表现可能提示肾上腺意外瘤是肾上腺皮质癌。50 岁以下患者的肾上腺肿瘤（肾上腺腺瘤大多见于 50 岁以上人群）、肿瘤体积较大（大多数腺瘤小于 4cm），或存在体质性或肿块相关症状，都可能表明患有肾上腺皮质癌。然而，所有这些标准都不具有特异性。因此，所有具有可疑临床特征或根据既定成像标准无法诊断为良性的单侧肾上腺肿块患者，都应立即使用全面的内分泌和成像检查进行排查（表 1）。

治疗：手术

肾上腺皮质癌手术的主要目标是完整切除肿瘤（R0 切除）且切缘阴性。实现 R0 切除对未来的治疗效果至关重要，通常也是肾上腺皮质癌患者唯一的治愈机会。

（4）疑似肾上腺皮质癌的最低手术要求是什么？

尽管关于这一主题的可靠研究仍然较少，但坚信外科医生的经验以及整个围手术期团队的病例处理量对于手术成功至关重要。ESMO - 欧洲罕见成人实体癌网络指南建议，肾上腺皮质癌手术应仅由每年至少进行 6 例肾上腺切除术（最好超过 20 例）且在肿瘤外科方面有丰富经验的外科医生进行。在 2022 年的一篇综述中扩展了这些非特异性建议，建议将肾上腺皮质癌患者转诊至每年至少进行 30 例肾上腺切除术，其中至少 6 例为肾上腺皮质癌手术的癌症中心。

（5）最佳的手术方式是什么？

由于肾上腺的位置及其脆弱的包膜，使得肿瘤破裂成为主要风险，因此肾上腺皮质癌的手术技术存在争议。因此，在任何疑似或确诊的肾上腺皮质癌的治疗中，剜除术和部分肾上腺切除术都是禁忌的。手术方式的选择在很大程度上取决于肿瘤负荷和疾病分期。对于可切除的病例，建议进行广泛的整块切除，但在未发生侵犯的情况下不应切除肾脏。

开放肾上腺切除术是肾上腺皮质癌的标准手术方式，以确保完整切除肿瘤。尽管微创方法是良性肿瘤的标准手术方式，但对于肾上腺皮质癌的腹腔镜肾上腺切除术仍存在争议。在一些研究中，微创手术与更高频率的 R1 手术（显微镜下切缘阳性）和腹膜癌病相关。然而，过去 9 年的荟萃分析报告称，微创手术切除的肿瘤并未出现明显的不良后果。根据经验，相比于选择开放手术还是微创手术，更重要的是外科医生在肾上腺手术方面具备丰富经验，并遵循肿瘤外科的原则。

对于原发性切除术中区域淋巴结清扫的最佳范围，目前尚无普遍共识。回顾性队列研究中，其对生存的影响各不相同，但总体而言，这些研究表明淋巴结清扫可改善预后。因此，建议对所有疑似肾上腺皮质癌的患者进行淋巴结清扫，至少包括肾上腺周围和肝门淋巴结，尽管淋巴结清扫的最佳范围仍不确定。

（6）哪些患者适合进行新辅助治疗？

在其他类型的癌症中，最初无法切除的肿瘤在新辅助治疗后可能变得可切除。然而，肾上腺皮质癌的所有回顾性研究都存在选择偏倚，无法回答这个问题，尽管这些研究表明新辅助治疗有一定益处。支持新辅助治疗的理由包括尽早开始全身治疗、缩小肿瘤体积以增加 R0 切除的概率并最小化手术范围，以及通过生物学筛选，仅对诱导治疗有反应的患者进行手术。

确定哪些患者应接受新辅助治疗极具挑战性，需要进行仔细的多学科讨论。必须权衡广泛手术的风险与化疗反应率低的问题。广泛手术后的免疫抑制可能会促进转移扩散，根据经验，对于疾病至少已通过化疗稳定的患者进行手术，治疗效果会更好。因此，对于大多数无法确定能否完全切除所有肿瘤病灶的患者，建议首先进行全身治疗（通常使用依托泊苷、阿霉素、顺铂和米托坦（EDP - M）；问题 18），然后在化疗 2 - 6 个周期后重新评估可切除性。然而，严重的库欣综合征可能是不适合化疗的一个因素，因为存在较高的败血症风险。因此，能够迅速减少皮质醇分泌的手术可能更为可取。在这些患者中，越来越多地在进行明确的手术或化疗治疗之前，使用高剂量的短期快速起效的强效类固醇生成抑制剂（即甲吡酮或奥西洛司他）来控制皮质醇过多。反对新辅助治疗的主要理由是，即使经过治疗，原本可完全切除的肿瘤在疾病进展的情况下可能会变得无法切除。

（7）在转移性肾上腺皮质癌患者中，减瘤手术的意义是什么？

关于减瘤手术的队列研究往往存在偏倚。多学科团队会根据医生的经验决定为一名患者推荐手术，而不为另一名患者推荐，这在回顾性研究中无法控制。因此，尽管少数研究表明减瘤手术有积极效果，但并不确信其益处。在一些中心，只有当转移性疾病患者存在严重的激素过量且无法通过其他方式控制，并且能够安全切除约 80% 的肿瘤负荷时，才会为他们提供手术治疗。其他例外情况是存在局部并发症风险且没有其他治疗选择（如放疗）的患者。然而，如果全身治疗有效，在随访过程中应重新评估手术的可能性。

组织病理学和预后

（8）病理报告中的哪些信息很重要？

确诊肾上腺皮质癌并非易事；在意大利和德国的两个系列研究中，经过专家病理审查后发现误诊率在 9% - 13% 之间。区分肾上腺皮质癌和非皮质肿瘤通常很困难。免疫组织化学检测类固醇生成因子 - 1（肾上腺皮质肿瘤起源最特异性的标志物）是进行这种区分最有帮助的方法。病理评估应包括 Weiss 评分，该评分基于苏木精和伊红染色切片上肿瘤的九个特定组织学特征（高核分级、每 50 个高倍视野中大于 5 个有丝分裂、非典型有丝分裂、透明细胞占总细胞数小于 25%、超过 33% 的肿瘤呈弥漫性结构、坏死、静脉侵犯、窦状隙侵犯和包膜侵犯）。如果该评分达到 3 分或更高，则可认为肾上腺皮质癌的诊断得到确认。

尽管 Weiss 评分是应用最广泛的系统，但它并未标准化，且对某些特征的评估具有主观性。为克服这一局限性，人们提出了其他诊断系统，如 van Slooten 指数、改良 Weiss 评分、赫尔辛基分类和网状纤维染色。目前尚不清楚哪种系统最为准确，经验丰富的病理学家通常会综合使用多种方法。对于根据 Weiss 评分总是被归类为恶性的嗜酸细胞瘤，应使用 Lin - Weiss - Bisceglia 系统进行准确评估。

标准的病理评估还包括对肿瘤增殖较高区域的增殖因子 Ki67 进行免疫组织化学检测，因为 Ki67 计数是判断预后的关键。Ki67 免疫组织化学在预后判断方面比有丝分裂计数更受欢迎，尽管其评分存在个体差异。因此，人们提出使用数字图像分析系统进行更具可重复性和可靠性的评估，但该系统尚未广泛应用。

（9）哪些预后因素有助于选择合适的治疗方法？

肾上腺皮质癌的预后主要基于肿瘤分期、切除状态和 Ki67 标记（图 1 和附录第 7 页）。ENSAT 分期系统使用方便，与 TNM 系统相比，其预后评估能力更优，因此得到了指南的认可。存在转移性疾病（IV 期）是最不利的预后因素，通常使根治性手术无法进行。在 IV 期肾上腺皮质癌患者中，可根据转移器官的数量以及使用综合的分级、切除状态、年龄和症状（GRAS）评分对预后进行分层。该评分的修改版本还包括分期（S - GRAS）。在对 942 名接受手术的肾上腺皮质癌患者进行的大型回顾性系列研究中，应用 S - GRAS评分与单独使用 Ki67 指数或肿瘤分期相比，能够更细致、准确地预测生存率。

图 1 肾上腺皮质癌患者的生存率

（A）根据欧洲肾上腺肿瘤研究网络（ENSAT）肿瘤分期的总生存率（N=1713）。

（B）R0 切除后的无病生存率（N=852）。

（C）根据 Ki67 增殖指数的 R0 切除后的无病生存率（N=680）。数据来自 2000 年至2024 年在某两个中心接受治疗的患者。Cox 回归分析见附录第 7 页。ENSAT 即欧洲肾上腺肿瘤研究网络。

对于根治性切除（R0，显微镜下切缘无肿瘤残留）的局限性（I - III 期）肾上腺皮质癌，Ki67 指数是预后的最重要决定因素（图 1C）。ADIUVO 试验前瞻性地应用了基于局限性分期、R0 切除和低级别（Ki67≤10%）肾上腺皮质癌的预后方案，验证了 Ki67≤10% 可作为良好预后的标准。目前尚不清楚皮质醇过多是否与更差的预后相关。这种不确定性可能是由于对激素分泌的分类方法不同所致。

在总体预后较差的框架内，人们越来越认识到肾上腺皮质癌的病程存在异质性。经典的预后因素无法完全解释这种差异；研究通过高通量组学技术，根据肾上腺皮质癌的分子特征将患者分为具有不同预后的不同组群。过去 15 年的证据表明，对种系变异的评估可能揭示出未被察觉的肾上腺皮质癌家族模式，并可能提供额外的预后信息。了解肾上腺皮质癌特定的分子和遗传特征是一个重要的研究方向，必须将其转化为临床实践。

术后管理

（10）手术完全切除后，应如何对患者进行随访？

由于比较不同监测方案的研究较少，大多数专家中心会在术后 2 年内每 3 个月对患者进行胸部、腹部和盆腔的断层成像以及激素检查。当断层成像结果无法确定疾病是否复发，且手术用于治疗复发性肾上腺皮质癌以确定疾病范围时，一些会使用 [18F] 氟脱氧葡萄糖 PET 和CT。之后，会逐步延长随访间隔，在手术后 5 年，每年对患者进行监测，直至第 10 年，对于无复发的患者通常停止监测。

（11）哪些患者适合辅助使用米托坦？

肾上腺皮质癌即使在根治性手术后也容易复发，这支持采用辅助治疗方法。因此，建议除了复发风险较低的患者外，所有患者术后都进行辅助米托坦治疗（图 2）。这一建议遵循了目前指南的结论，也是大多数专家中心的现行做法。然而，由于相关研究为回顾性设计且患者特征存在差异，目前尚无足够证据给出强有力的推荐（附录第 2 页）。尽管存在一些不一致的研究结果，但两项荟萃分析支持辅助使用米托坦。另一项回顾性研究表明，在 152 例单中心病例系列中，辅助使用米托坦与无复发生存期延长相关。对于 III 期肾上腺皮质癌且 Ki67 增殖指数大于 10% 的患者，米托坦对生存的益处尤为明显。米托坦在治疗最初几周以递增剂量给药。在一些中心，采用略有不同的方案：意大利奥尔巴萨诺采用低剂量方案，德国维尔茨堡采用高剂量方案（表 3）。剂量调整主要取决于患者的依从性以及对血浆米托坦浓度的监测，目标是使浓度高于14mg/L。建议米托坦至少使用 2 年，因为大多数复发发生在这一时期。此后，对于复发风险较高且依从性和耐受性良好的患者，米托坦可继续使用长达 5 年。一项回顾性研究的数据支持这一建议。

图 2 肾上腺皮质癌治疗流程图

如果有临床试验可供选择，应始终考虑让患者参与。EDP 指依托泊苷 + 阿霉素 + 顺铂。ENSAT 即欧洲肾上腺肿瘤研究网络。

*所有 I 期和 II 期以及大多数 III 期肾上腺皮质癌患者都应考虑进行根治性切除。如果无法完全切除，可考虑新辅助治疗（例如，米托坦联合顺铂或 EDP 方案）。对于部分单发转移的患者，也有可能进行完全切除。对于 R2 切除（显微镜下及肉眼均可见切缘有肿瘤残留）的患者，可考虑由经验丰富的外科医生进行再次手术。

†ENSAT分期为 I 期或 II 期且 Ki67≤10%。

‡ENSAT分期为 I 期或 II 期且 Ki67 在 11% - 30% 之间，或 ENSAT 分期为 III 期且 Ki67

§符合以下任何一项：Ki67≥30%、腔静脉内有巨大肿瘤血栓、IV 期或 R1 切除（显微镜下切缘阳性）。

¶见正文问题 10。

||复发后，建议所有患者接受辅助治疗（根据之前米托坦的治疗情况，对于局部复发的患者，可选择米托坦联合依托泊苷和顺铂，或米托坦联合放疗）。

**仅适用于部分特定患者（如存在严重激素过量的患者）。

††或在上一次全身治疗后超过 12 个月。

‡‡低肿瘤负荷（ 1 年。如果仅存在 1 - 3 个直径

§§如果病灶最大直径 10mg/L）且耐受性可接受，应继续使用米托坦。

¶¶见表 2。

表 3：米托坦治疗的管理

剂量与监测

确切的起始剂量方案取决于患者和医生的偏好 *。

高剂量起始方案：第 1 天 1.5 克；第 2 天 3.0 克；第 3 天 4.5 克；第 4 天 6.0 克。

低剂量起始方案：第 1 天 1.0 克，每 3 - 4 天增加 0.5 克，直至总剂量达到 3.0 - 4.0 克 / 天。

之后，根据耐受性调整剂量，目标是使米托坦血药浓度＞14 毫克 / 升。

如果出现经缓解治疗后仍无改善的不良反应，考虑降低之前耐受的剂量。当症状改善时，可增加米托坦剂量。

若发生 3 - 4 级毒性反应，考虑暂时停药。经过一段治疗间歇期后，可谨慎重新使用米托坦。

每 3 - 4 周进行评估，包括体格检查和实验室检查（血常规、电解质、肝酶、肾功能、激素和血脂评估）†；3 - 6 个月后，这些检查间隔可延长。

每 6 - 9 周监测米托坦血药浓度（在最初几个月或出现毒性反应时更频繁监测）。

主要不良反应包括肾上腺功能不全、乏力或疲劳、恶心或呕吐、腹泻、厌食、头晕或眩晕、认知障碍、肝功能检查指标升高、诱导细胞色素 P450 酶（可导致显著的药物相互作用）、皮质醇结合球蛋白和性激素结合球蛋白升高（可能干扰激素评估）、胆固醇和甘油三酯升高、卵巢囊肿、对绝经前女性有潜在致畸作用、男性乳腺增生和性欲减退。

支持性治疗

所有患者均需大剂量糖皮质激素替代治疗（长期治疗时，大多数患者每天需要 50 - 60 毫克氢化可的松，但部分患者每天需要高达 100 毫克）。

约 30% 接受长期治疗的患者需要盐皮质激素替代治疗。

大多数患者需要使用甲氧氯普胺和洛哌丁胺，必要时使用昂丹司琼和质子泵抑制剂。

为育龄女性提供有效的屏障避孕方法。

其他支持性治疗（如睾酮、甲状腺素和他汀类药物）仍存在争议。

不良反应管理‡

采用特定治疗迅速缓解胃肠道症状。

若出现恶心、乏力或疲劳，且促肾上腺皮质激素浓度非常高（＞250 皮克 / 毫升），考虑增加糖皮质激素剂量。

对于肾素浓度非常高、血钾高、步态不稳、头晕、体位性低血压或这些症状合并出现的患者，考虑进行盐皮质激素替代治疗。

对于有症状且睾酮浓度低的男性，考虑进行睾酮替代治疗。

对于接受辅助治疗且复发风险较低的患者，考虑使用他汀类药物治疗。

若游离甲状腺素浓度显著低于正常范围，考虑进行甲状腺素替代治疗。

对于贫血且缺乏叶酸和维生素 B12 的患者，考虑补充叶酸和维生素 B12。

*并不不知道哪种方案最佳。两种方案的差异主要体现在治疗的最初几个月。此后，许多患者每天服用 1 - 4 克米托坦就能维持稳定的血药浓度，且对治疗耐受性良好。†激素包括促肾上腺皮质激素、肾素、促甲状腺激素、游离甲状腺素和睾酮。‡在辅助治疗中，约 20% 的患者因毒性反应提前停止治疗。

（12）哪些患者可以省略辅助治疗？

在 ADIUVO 试验中，对局限性（I - III 期）、低级别（Ki67≤10%）肾上腺皮质癌进行 R0切除的患者被随机分配接受主动监测或辅助米托坦治疗，但未显示出明显的治疗益处。然而，该试验表明，具有这些特征的患者预后比预期更好，两组的 5 年无复发生存率均约为 75%。鉴于ADIUVO 试验的结果和经验，提出了一种新的分层预后方案来指导术后管理（图 2）。在某方案中，只有 I - II 期肾上腺皮质癌（R0 切除且 Ki67≤10%）被认为是低风险的。这一类别约占接受手术患者的 30%，可以通过主动监测进行管理。由于 ADIUVO 试验中纳入的 III 期肾上腺皮质癌患者较少，且有证据表明 III 期是不良预后因素，因此对于 III 期患者，仍可根据个体情况考虑辅助米托坦治疗，特别是对于年龄小于 50 岁且身体状况良好的患者。

（13）哪些患者可能从辅助细胞毒性化疗中获益？

关于肾上腺皮质癌患者辅助使用细胞毒性药物治疗的数据很少，前两项关于该主题的研究分别仅纳入了 4 名和 11 名患者。在 2021 年发表的一项研究中，回顾性纳入了 31 名复发风险极高（例如，中位 Ki67 为 30%）且接受铂类药物治疗的患者。两种不同的统计方法（与 31 名匹配的对照个体进行比较，以及与 268 名对照个体进行倾向匹配）表明，接受化疗的患者无复发生存率和总生存率明显优于按照当前标准治疗的患者（90% 接受辅助米托坦治疗；附录第 2 页）。一项针对儿童和青少年的前瞻性单臂研究也显示，辅助铂类化疗对 III 期肾上腺皮质癌患者有益。然而，这些有限的数据并不能证明辅助细胞毒性治疗对肾上腺皮质癌有益。因此，鼓励所有临床医生将所有符合条件的患者纳入随机 ADIUVO2 试验（NCT03583710；撰写本综述时该试验正在招募），或转诊至参与该试验的中心。主要纳入标准是根治性切除（R0、Rx 或 R1 切除）后 I - III 期肾上腺皮质癌且 Ki67 大于 10%。然而，在无法入组的情况下，对于复发风险极高的患者，建议除米托坦外，再进行四个周期的顺铂和依托泊苷治疗（图 2）。

（14）辅助放疗是否值得使用？

由于肾上腺皮质癌患者即使在完全切除后局部复发也很常见，辅助放疗似乎是一种可行的治疗方法。大多数关于该主题的研究表明，辅助放疗可降低局部复发风险。然而，只有部分研究显示无复发生存率和总生存率均有所改善，其他研究并未支持这一结论（附录第 2 页）。因此，目前主要对无远处转移、显微镜下或肉眼可见切除不完全，或局部复发手术后的患者使用辅助放疗。在这两组切除患者中，局部复发风险似乎都很高，并且在肿瘤包膜破裂后再次手术更加困难。如果肿瘤扩散局限，放疗可能是合适的治疗方法。否则，使用米托坦联合四个周期的顺铂和依托泊苷进行辅助治疗更为合适。另一个问题是，对于复发风险高的患者，在辅助治疗中是否应联合使用米托坦、铂类化疗和放疗。在这方面持谨慎态度，在某中心，仅在年轻且身体状况良好的患者中极少采用这种三联疗法。

（15）不完全手术后的患者应如何正确治疗？

这种情况可能有多种表现。如果手术后仍有转移灶，应按照晚期肾上腺皮质癌的治疗建议进行治疗（见问题 17 - 21）。如果存在原发性肿瘤的肉眼残留，放疗联合米托坦（联合或不联合铂类化疗）通常是最佳选择。有时，可能需要再次手术，尤其是存在淋巴结肿大的情况。然而，不建议在 R1 切除后进行二次手术，而是倾向于辅助放疗。

（16）复发性肾上腺皮质癌患者应如何管理？

即使肾上腺皮质癌患者在经验丰富的高容量中心由专家外科医生进行治疗，并采用循证的辅助措施，术后疾病复发仍然很常见。回顾性研究表明，与全身治疗相比，局部区域复发的治疗与更好的预后相关。然而，这些发现可能存在选择偏倚。侵袭性较低的肾上腺皮质癌可能在接受局部区域治疗的患者队列中占比较高，这意味着肿瘤生物学特性可能对这些结果产生影响。初次手术后无病生存期的长短与疾病复发模式相关，因为肾上腺皮质癌在手术后 12 个月内更常在多个部位复发。建议，只要可行且有根治意图（即仅存在一个或少数几个肿瘤病灶），并且复发不在术后早期发生，就对复发性肾上腺皮质癌进行手术切除。决定采用全身治疗还是局部区域治疗的时间界限是人为设定的。目前的指南建议，如果无病间隔期短于 6 个月，则进行全身治疗且不进行手术；如果无病间隔期长于 12 个月，则进行手术或其他局部区域治疗。如果间隔期在 6 个月至 12 个月之间，则需根据个体情况决定。手术可与其他介入技术联合使用，之后通常会使用米托坦。

晚期肾上腺皮质癌的管理

在本综述中，将 “晚期肾上腺皮质癌” 定义为无法通过手术切除所有肿瘤病灶的情况。这适用于大多数但并非所有 IV 期肾上腺皮质癌患者，也适用于一些 III 期肿瘤患者和许多复发性疾病患者。推荐的全身治疗详情见表 2 和附录（第 4 页）。

表：肾上腺皮质癌推荐的全身治疗方案 *

·辅助治疗方案（适应症见问题 11 - 13）

o 口服米托坦单药治疗

o 顺铂、依托泊苷和米托坦辅助治疗（根据 ADIUVO - 2 研究）

·晚期肾上腺皮质癌一线治疗方案（适应症见问题 18 - 19）

o 一线治疗

o 米托坦单药治疗

o 依托泊苷、阿霉素、顺铂联合米托坦

o 二线和三线治疗

o 链脲佐菌素联合米托坦

o 吉西他滨联合卡培他滨

o 帕博利珠单抗

o 卡博替尼

o 替莫唑胺

*更多详情见附录表（见后）。关于米托坦治疗的更多信息见表 1。

（17）局部治疗在转移性肾上腺皮质癌患者中起什么作用？

尽管证据有限，但相信局部治疗（如放疗、不同类型的消融或栓塞）对特定的晚期肾上腺皮质癌患者有益。这些治疗作为缓解疼痛、神经系统症状或预防短期并发症的姑息治疗可能有效。然而，越来越多的证据（均来自回顾性研究）表明，放疗、射频、微波经动脉栓塞或化疗栓塞、冷冻消融经动脉栓塞或化疗栓塞、放射性栓塞等治疗可实现疾病控制（包括部分甚至完全缓解）。

在大多数针对其他癌症类型的研究中，报告的毒性在预期范围内。大多数毒性反应为 1 - 3 级，4 级事件较少，但研究的回顾性可能导致报告不足。只有少数研究调查了治疗反应的预测因素。较小的病灶（＜3cm 或＜5cm）和初次手术后较长的无病间隔期似乎是最重要的预测因素。对于放疗，建议采用立体定向治疗，剂量至少为 35Gy，或常规治疗，剂量为 50 - 60Gy。总体而言，这些研究和经验表明，大多数局部治疗对肾上腺皮质癌有效。因此，在晚期肾上腺皮质癌的治疗中，应更频繁地考虑单独或与其他治疗联合使用局部治疗。最佳治疗方案取决于个体患者情况和可用的医疗专业技术。需要进行前瞻性研究，为这些在转移性肾上腺皮质癌患者中未得到充分利用的治疗方案提供更多证据。

（18）晚期肾上腺皮质癌患者的最佳一线全身治疗方案是什么？

米托坦是无法手术或转移性肾上腺皮质癌的重要治疗选择，通常在肿瘤负荷较低或侵袭性较弱的情况下推荐作为单药治疗。一项多中心队列研究调查了 127 例晚期肾上腺皮质癌患者接受米托坦单药治疗的疗效，结果显示总缓解率为 20.5%，中位无进展生存期为 4.1 个月，总生存期为 18.5 个月。通过多变量分析，低肿瘤负荷（＜10 个病灶）和初次根治性治疗后无病间隔期大于 1 年被确定为最佳预测指标。

然而，已发表证据最充分的治疗方案是 EDP - M，因此在大多数晚期肾上腺皮质癌患者中被视为一线治疗方案。在肾上腺皮质癌的首次随机试验中，超过 300 名患者参与，该联合方案显示出与链脲佐菌素联合米托坦相比显著更长的无进展生存期（5.0个月对 2.1 个月）。此外，EDP - M 组 23.2% 的患者出现客观肿瘤缓解，而链脲佐菌素组为 9.2%。接受两种治疗方案的患者总生存率几乎相同，无论哪种方案作为一线治疗（HR 1.06；95% CI 0.76 - 1.47）。然而，在仅接受一种治疗的患者中，EDP - M 组的总生存期明显优于链脲佐菌素组（17.1 个月对 4.7 个月；p = 0.004）。这些结果表明，对于病情不太严重或侵袭性较弱的患者（例如，预期生存期＞6 个月），EDP - M 可作为二线治疗，这使得实验性药物可以作为一线治疗。

（19）一线治疗无反应的患者应如何处理？

超过 50% 的晚期肾上腺皮质癌患者在开始一线治疗后 6 个月内出现疾病进展，这对患者和医生来说都是一个重要且常见的问题。然而，建议的依据并不充分，因此反映的是个人经验。首选始终是将患者纳入临床试验，尽管专门的试验较少，因为 2023 年发表的一项法国研究表明这种方法对患者有益。在可及性和成本不是问题，且个体肿瘤的分子数据没有提供有力证据的情况下，为患者提供五种治疗选择（检查点抑制剂、吉西他滨联合卡培他滨、链脲佐菌素、卡博替尼或替莫唑胺）。这些选择都不是特别有效（附录第 5 页），但看到个别患者从中受益（例如，疾病控制超过 12 个月），有些患者甚至在对之前几种方案均无反应后仍有效果。

从患者的角度来看，免疫治疗和酪氨酸激酶抑制剂似乎是不错的选择。免疫检查点抑制剂在前瞻性试验中的反应各不相同，但一小部分患者反应非常好，且平均而言，其毒性低于米托坦或细胞毒性药物。由于米托坦可显著诱导 CYP3A4，若血液中仍可检测到米托坦，酪氨酸激酶抑制剂会被快速代谢，这很可能是迄今为止大多数酪氨酸激酶抑制剂试验失败的原因。

然而，一项回顾性研究和一项 2 期试验强调了卡博替尼的疗效。在该前瞻性试验的 18 名患者中，中位无进展生存期为 6 个月，总生存期为 24 个月（包括两名部分缓解的患者）。因此，越来越倾向于在第二次出现临床显著进展后（尤其是米托坦血药浓度＞14mg/L 时）停止米托坦治疗。酪氨酸激酶抑制剂和检查点抑制剂的一个缺点是与价格较低的替莫唑胺和吉西他滨联合卡培他滨相比，成本较高。替莫唑胺耐受性良好，可口服给药，因此是目前奥尔巴萨诺中心最常用的二线治疗药物。

对于在所有这些治疗后仍进展的患者，挽救治疗需个体化，对一些患者来说，最佳支持治疗是最令人满意的方法。然而，治疗过许多临床状况良好且要求积极治疗的年轻患者。在某些情况下，可以单独考虑作为未来选择讨论的治疗方案。

（20）能预测治疗反应吗？

如果能够提前确定哪些患者会从特定治疗中获益，就可以进行个性化治疗。然而，除了米托坦血药浓度（问题 22）外，目前尚无用于常规临床的预测指标。多个研究小组在组织或血液中研究了预测指标，以确定患者是否更容易对特定药物产生反应。一些生物标志物的初步结果很有前景，但尚未在验证研究中得到证实。

（21）是否应使用肿瘤测序来辅助治疗决策？

分子分析作为识别潜在治疗靶点的工具，是肿瘤学领域新兴的研究方向。当肿瘤具有特定的分子弱点，能够被靶向药物攻击时（例如，酪氨酸激酶受体的激活突变），这种方法最为有效。在过去十年中，测序和其他组学研究极大地提高了对肾上腺皮质癌病理生理学的理解。越来越多的证据表明，肾上腺皮质癌可能存在三种分子亚型，它们在细胞周期调控、Wnt - β - 连环蛋白信号通路、表观遗传学方面存在差异，同时肿瘤内类固醇代谢机制的活性不同，免疫细胞的浸润情况也存在异质性。

但是，为什么这些大量增加的知识尚未转化为临床实践以改善患者照护呢？维尔茨堡中心对 100 多例肾上腺皮质癌样本进行了全基因组分析。遗憾的是，能够带来临床益处的基于分子分析的治疗，仅在一小部分患者中得以实施。虽然详细分析仍在进行中，但无法启动合适治疗的主要原因包括：可靶向的治疗靶点不足；由于预测与米托坦存在相互作用，一些可能有前景的药物无法应用；患者的临床状况严重恶化；以及健康保险公司拒绝为从未在肾上腺皮质癌中进行临床研究的药物提供保险。后一种限制适用于许多国家，包括意大利，在意大利，对新开发的昂贵抗癌药物的非标签使用采取限制政策，这限制了肿瘤测序的适用性。

因此，目前不建议将分子分析作为肾上腺皮质癌的标准治疗方法。然而，经常提供这种选择，因为有个别患者从基于分子分析的治疗中受益（例如，这使他们能够参与临床试验），这可能为未来的临床研究铺平道路。

米托坦治疗的管理

（22）如何监测接受米托坦治疗的患者？怎样提高对米托坦的耐受性？

米托坦治疗的一个主要问题是其相关的毒性。在某些实践中，在获得患者对治疗的知情同意之前，会仔细向他们解释米托坦的潜在毒性以及如何应对。尽管存在毒性，但因潜在不良事件而拒绝治疗的患者不到 15%。在针对低复发风险患者的 ADIUVO 试验中，由于担心治疗相关的毒性，可能符合条件的患者中不到 30% 愿意随机分组。所有被随机分配接受辅助米托坦治疗的患者都出现了一些不良事件，尽管没有观察到严重的毒性反应。ADIUVO 试验表明，即使在专家中心，辅助米托坦治疗的管理也具有挑战性，因为 19% 的患者不得不停止治疗，这也证实了先前回顾性研究中观察到的不良事件模式（表 3）。基于患者数量多有助于更好管理的理念（问题 4），建议接受米托坦治疗的患者在每年至少管理 10 名（最好 20 名）米托坦治疗患者的中心接受监督。为了降低毒性，应为患者提供全面的支持性治疗和适当的教育，以便他们能够快速识别和治疗不良反应。

由于米托坦具有抑制肾上腺功能的特性并能强烈诱导 CYP3A4，通常需要大剂量的糖皮质激素替代治疗（例如，每天 50 - 60 毫克氢化可的松）以预防肾上腺功能不全。只有一部分患者需要额外的盐皮质激素替代治疗，这些患者可以通过肾素升高以及血钾处于临界值或升高来识别。

米托坦经常会改变许多实验室检测参数，包括甲状腺功能检测、性腺功能检测和血脂谱。因此，一些中心会使用睾酮或甲状腺素补充剂以及他汀类药物治疗，但并非所有中心都这样做，因为其临床益处尚未得到充分证实。然而，通常需要额外的支持性治疗来缓解胃肠道症状（表 3）。米托坦治疗的管理包括基于治疗窗理论监测药物的血浆浓度。该理论起源于 30 多年前的研究，这些研究表明血浆米托坦浓度高于 14mg/L 与治疗效果相关，而高于 20mg/L 则与严重的神经心理毒性相关。这些阈值是在存在选择偏倚和其他方法学问题的小型研究中人为设定的。然而，有证据表明，米托坦引起的客观缓解和神经功能损害在更低的浓度下也会发生。因此，被广泛接受的 14 - 20mg/L 的治疗范围受到了质疑。由于相当数量的患者无法达到这样的浓度（在ADIUVO 研究中约为 40%），个体化治疗应成为主要关注点，而不是目标浓度。定期监测将有助于为每位患者定制剂量，尽管疗效的确切阈值仍不明确。

支持性照护

（23）除了抗癌治疗外，还需要哪些治疗措施？

除了心理肿瘤学支持（问题 24）外，妥善管理米托坦（问题 22）和其他治疗的不良反应也很重要。这些措施包括使用止吐药，对于特定患者，在细胞毒性治疗期间使用粒细胞集落刺激因子。对于肾上腺皮质癌更具特异性的是积极治疗相关的激素过量问题。严重的皮质醇增多症尤其值得关注，因为其临床后果（例如，低钾血症、感染风险和情绪障碍）会影响患者的生存和生活质量。尽管米托坦对类固醇合成有抑制作用，但可能需要数周或数月才能充分控制皮质醇增多症。因此，可能需要其他起效更快的类固醇生成抑制剂，包括甲吡酮、奥西洛司他或酮康唑。对于有骨转移的患者，在某些中心，会根据个体情况使用双膦酸盐或地诺单抗来预防并发症。然而，目前尚无确凿证据证明它们在减少肾上腺皮质癌患者骨骼相关不良事件或提高总生存率方面的有效性。最后，还需要进行适当的疼痛管理。

（24）患者何时需要心理肿瘤学支持？

应尽早并在整个疾病过程中对患者的心理社会困扰以及个体的心理肿瘤学支持和治疗需求进行评估。健康相关的生活质量是肿瘤学中一个新兴的话题。然而，关于肾上腺皮质癌的具体研究很少。ADIUVO 试验表明，辅助米托坦治疗会对接受治疗患者的生活质量产生负面影响。一项荷兰研究起草了一份针对肾上腺皮质癌的健康相关生活质量问卷，需要更多关于患者报告结果的研究。在此之前，遵循癌症协会的一般建议，在早期为患者提供心理肿瘤学支持。在许多综合癌症中心，不同的专业团队相互协作，包括心理学家、社会工作者、物理治疗师、专科护士和不同专科的医生。患者居住地附近的心理学家也应参与其中。

（25）哪些患者应接受最佳支持性照护，哪些应接受姑息治疗？

姑息治疗应在癌症患者的疾病过程早期与根治性治疗同时考虑，而不仅仅在生命末期进行。在以患者为中心的照护计划中，姑息治疗应作为对心理困扰和身体症状的预防性管理措施实施，旨在提高患者及其家人的生活质量。一些多学科团队中包括一名姑息医学专家。然而，肾上腺皮质癌患者的姑息治疗早期整合仍不完善。到目前为止，认为对于晚期肾上腺皮质癌且体能状态较差（东部肿瘤协作组体能状态评分 ECOG 3 级或更高）的患者、在化疗后或因癌症进展而出现严重症状（例如，腔静脉综合征）的患者，以及被诊断为肾上腺皮质癌后出现严重心理困扰的患者，应考虑进行姑息治疗。姑息医学中的一个重要步骤是停止与难以忍受的不良事件相关的治疗，与过去几年相比，现在更早停止米托坦治疗。肾上腺皮质癌患者特有的一个问题是库欣综合征的治疗，这可能会给患者带来严重症状和痛苦。因此，试图控制那些严重影响患者健康的症状，对于停止抗癌治疗的患者，努力改善他们的生活质量。

结论和未来展望

本综述中许多建议的证据尚未得到充分支持，需要更多的前瞻性研究（包括诊断和治疗终点的研究）。在这种情况下，大型随机 ADIUVO - 2 研究至关重要，尽管还需要数年时间才能完成。因此，想再次强调，如果有临床研究机会（即使需要转诊），应始终为患者提供参与的机会。从病理生理学的角度来看，靶向 Wnt 和 p53 通路很有意义。然而，由于这些通路对体内许多细胞都很重要，开发仅针对肿瘤细胞而无不良全身作用的药物具有挑战性，但相关临床试验正在进行中。

认为有多种联合治疗方法值得进一步探索，这不仅适用于局部和全身治疗的联合，也适用于检查点抑制剂的联合使用，虽然检查点抑制剂前景广阔，但单独使用时往往效果不佳。认为有两种可行的方法。第一是联合使用检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。第二是对于许多肾上腺皮质癌患者来说，靶向皮质醇过量可能是免疫治疗成功的前提条件。由于皮质醇过量在肿瘤细胞水平可能比全身水平更明显且更相关，因此对于没有明显皮质醇过量的患者，抗糖皮质激素治疗也可能是一种选择。此外，可能需要采用阻断和替代策略。另一种有前景的治疗选择可能是嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T 细胞）疗法，对于这种疗法，解决肿瘤内的皮质醇过量问题至关重要。在其他神经内分泌肿瘤中，利用治疗诊断学概念是一种成功的方法。重新利用或专门开发的示踪剂已经过测试，并在一些患者中实现了疾病控制。最后，靶向胰岛素样生长因子 1 受体（IGF - R1）的药物在个别患者中显示出显著疗效，尽管在随机试验中未达到统计学意义。同样，可能需要联合治疗来克服细胞内的代偿机制。

尽管篇幅限制使无法详尽列出，但认为需要更多针对肾上腺皮质癌患者生活质量的研究，以考虑患者的偏好。因此，需要国际合作，如 ENSAT 或 A5 网络，它们无疑为未来十年的重大进展奠定了基础。

本视频/资讯/文章的内容不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

来源：医脉通内分泌科