摘要：肾结石影响全球12%人口，50%患者十年内复发，且与高血压、慢性肾病等风险升高相关。草酸钙（CaOx）结石占80%以上病例，其核心机制是晶体与肾小管上皮细胞（TECs）的相互作用引发炎症、成骨转化及晶体滞留。然而，TECs在晶体刺激下的表观遗传调控机制不明，亟
肾结石影响全球12%人口，50%患者十年内复发，且与高血压、慢性肾病等风险升高相关。草酸钙（CaOx）结石占80%以上病例，其核心机制是晶体与肾小管上皮细胞（TECs）的相互作用引发炎症、成骨转化及晶体滞留。然而，TECs在晶体刺激下的表观遗传调控机制不明，亟需新治疗靶点。近期，Adv.Sci.上发表了题为“Enhancer Profiling Reveals a Protective Role of RXRα Against Calcium Oxalate-Induced Crystal Deposition and Kidney Injury“的研究，作者通过增强子分析揭示了RXRα对草酸钙诱导晶体沉积及肾损伤的保护作用。
研究内容
聚焦CaOx晶体沉积中TECs的表观遗传重编程机制：从744种表观药物中鉴定出BET抑制剂JQ1可显著抑制晶体-TECs黏附。通过ChIP-seq和RNA-seq绘制增强子动态图谱，结合转录因子基序分析锁定RXRα为核心调控因子。构建肾小管特异性RXRα敲除小鼠（Rxra-/-），并利用FDA药物Bexarotene（RXRα激动剂）干预，明确靶点机制。
研究结果
1. JQ1的显著疗效
JQ1剂量依赖性抑制CaOx晶体黏附，并下调促结石基因（Spp1、Cd44）。在草酸诱导小鼠模型中，JQ1治疗使肾功能指标改善：血尿素氮（BUN）和肌酐水平降低40%。病理损伤减轻：晶体沉积减少65%，肾小管损伤和纤维化面积下降50%。此外促结石上调基因（如炎症因子、成骨基因）被抑制，代谢通路恢复。
2. 增强子重编程驱动结石形成
CaOx沉积诱导TECs中5,700个增强子激活（H3K27ac/H3K4me1升高），染色质状态从"空白→弱增强子→强增强子"转化。新激活增强子富集于晶体沉积关键通路：黏附组装（如调控focal adhesion）；炎症信号（如NF-κB通路）；成骨转化（如TGF-β、ECM生成）。
3. RXRα的核心保护作用
肾结石患者TECs中RXRα蛋白表达降低2.5倍，且与结石大小呈强负相关（r = -0.82，p
4. 关键分子机制
正常状态下RXRα结合增强子，招募HDAC3去乙酰化H3K27，抑制促结石基因。而在CaOx损伤时RXRα表达下降，解除抑制，激活增强子，引起促结石基因上调。Bexarotene通过激活RXRα，重建抑制复合物，逆转增强子过度激活。
执行：Lya
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来源：医脉通泌尿外科