摘要：近期（2024年6月30日），美国食品药品监督管理局（FDA）批准了星汉德（SCG Cell Therapy）公司研发的一款新型、具有差异化的HPV特异性TCR T细胞疗法——SCG142的新药临床试验（IND）申请，用于治疗HPV相关实体瘤患者，并启动了SC
据美通社报道，近期（2024年6月30日），美国食品药品监督管理局（FDA）批准了星汉德（SCG Cell Therapy）公司研发的一款新型、具有差异化的HPV特异性TCR T细胞疗法——SCG142的新药临床试验（IND）申请，用于治疗HPV相关实体瘤患者，并启动了SCG142的1/2期临床试验，用以评估专有的TCR T技术为患者带来的潜在益处。这是一个重要的里程碑，标志着其基于TCR的治疗方案在满足不同主要癌症适应症未被满足的医疗需求方面取得了显著进展！
▲截图源自“PR Newswire”
一、星汉德公司两款TCR-T疗法震撼登场，精准狙击HPV感染实体瘤
SCG142：获得中美双重认证的新型TCR-T疗法
PART 1
SCG142是一种新型下一代人乳头瘤病毒（HPV）E7特异性T细胞受体工程化T（TCRT）细胞疗法，通过为TCRT细胞配备嵌合开关受体，克服了恶劣的肿瘤微环境，并将抑制作用转化为共刺激信号。这一过程对实体肿瘤的有效免疫治疗至关重要。
SCG142的临床前数据已在2024年美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上公布。数据显示，SCG142表现出高多功能亲和力，能够识别HPV-16和HPV-52基因型，具有良好的安全性，无同种反应或脱靶毒性。此外，SCG142在体外和体内模型中均表现出CD8和CD4双TCRT细胞增殖及肿瘤抑制作用，显示出CD8共受体独立的T细胞功能，并促进记忆T细胞的长期持久性。
早在2025年1月2日，SCG142的新药临床试验申请就已获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA）的批准，主要用于治疗HPV感染相关恶性肿瘤。如今其新药IND再次获得美国FDA批准，至此该药也顺利拿到了中美“双重认证”，为HPV感染相关的实体瘤患者带来了新的曙光！
SCG101：全球首创针对HPV的自体TCR-T产品，肿瘤显著缩小超70%，乙肝表面抗原大幅下降
PART 2
人乳头瘤病毒（HPV）是最为常见的性传播感染源。几乎所有处于性活跃期的人，在其一生中的某个阶段都有感染HPV的风险。在这些感染当中，约有一半属于高危型HPV，这类感染有可能会引发癌症。统计显示，约90%以上的肛门癌和宫颈癌、约70%的阴道癌和外阴癌，以及60%的阴茎癌和口咽癌，均由HPV感染所致。
在细胞疗法领域，除了前文提到的这款获得美国FDA批准的SCG142 TCR-T细胞疗法外，星汉德生物还有一款在研的TCR-T疗法——SCG101自问世起便备受瞩目。SCG101是一款针对乙肝表面抗原（HBsAg）特定表位的在研自体T细胞受体T（TCR-T）细胞疗法，同时也是全球首创（First in class）的一款针对乙型肝炎表面抗原特异性的自体TCR-T细胞治疗产品！该疗法先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）、中国国家药品监督管理局（NMPA）、新加坡卫生科学局（HSA）、香港卫生署（DOH）的临床试验批准，用于治疗乙肝病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）。
近期，《临床和分子肝病学》报道了一则经典案例：中国专家团队运用SCG101治疗晚期乙肝相关肝癌时，患者肿瘤显著缩小，幅度超过70%，并且乙肝表面抗原急剧下降。
该患者是一位54岁、无法手术的晚期乙肝相关肝癌（HBV-HCC）患者，中国肝癌（CNLC）分类为IIb期，基因型为HLA-A*02:01，肝功能评估为Child-PughA级，东部肿瘤协作组体能状态0。既往接受过肿瘤和肝段VIII切除术、动脉化疗栓塞术、索拉非尼及恩替卡韦治疗。入组后，接受了淋巴细胞清除化疗+单剂SCG101回输。结果显示如下：
1、肿瘤灶显著缩小：在基线时（治疗前），该患者右叶出现多个结节和两个靶病灶，直径分别为38mm、21mm（详见下图，上排）。而在SCG101输注后第28天，通过影像学检查可观察到肿瘤出现大面积坏死（详见下图，第二排）。随后，患者病情出现部分反应。依据改良实体肿瘤疗效评价标准（mRECIST），其中一个靶肿瘤病灶缩小了 74.5%；按照实体肿瘤免疫反应评估标准（iRECIST），另一个靶肿瘤病灶缩小了47.5%。值得一提的是，患者病情持续稳定至少6.9个月，这表明 HBV 特异性 T 细胞具备临床抗病毒和抗肿瘤活性。根据改良的 RECIST 标准，患者达到部分缓解（PR）状态，目标病变大小总体缩小幅度超过 70%！
▼治疗前第-7天和SCG101治疗后第28、63、133、181天，通过多相CT扫描分析肿瘤负荷
▲图源“Clin Mol Hepatol ”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、血清乙肝表面抗原（HBsAg）大幅下降：在进行细胞移植后的1周内，患者血清中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平从557.96IU/ml迅速大幅下降至1.3IU/ml。与基线数值相比，最大降幅达到3.84log10~0.08IU/mL，且该低水平维持了6个月以上（详见下图）。特别值得注意的是，在接受SCG101治疗73天后，对患者进行肝活检，结果显示肝脏中已无法检测到表达HBsAg的肝细胞。
二、TBI-1301 TCR-T细胞火力全开，猛击NY-ESO-1表达实体瘤，三成患者肿瘤消退超30%
《免疫治疗癌症杂志》报道过一项“应用TBI-1301（TCR转导的T细胞产品），治疗NY-ESO-1表达实体瘤患者的首次人体I期临床试验（NCT02366546）”的令人瞩目的数据。
本次研究共纳入9例复发性或转移性实体瘤患者，包括4例滑膜肉瘤、1例乳腺癌、1例恶性涎腺肿瘤、1例黑色素瘤、1例卵巢癌、1例粘液样脂肪肉瘤。这些患者均通过免疫组织化学（IHC）检测，确定了NY-ESO-1（是一种癌睾丸抗原，在正常组织中不表达）的表达。其中，所有4例滑膜肉瘤患者中，NY-ESO-1表达均≥75％。这9例患者入组后，接受TBI-1301治疗，并按回输剂量不同，将其分为两组，组1（3例，输注剂量为5×10⁸个细胞/剂）、组2（6例，接受剂量为5×10⁹个细胞/剂）。
结果显示：9名患者中有7名具有可测量的病变，可用于评估肿瘤反应，而患者2和14则没有可测量的肿瘤病变。患者2有两个肺结节，在接受TBI-1301治疗时结节大小为4毫米，输注TBI-1301后缩小至2毫米，并且患者在4年多的时间里一直保持无进展状态（详见下图）。
▼接受TBI-1301治疗的9名患者的游泳图
▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
其中，三例滑膜肉瘤患者（患者7、8和16）的肿瘤大小较基线消退超过30%（详见下图），IHC检测显示NY-ESO-1阳性率至少为75%。
值得一提的是，患者7对肿瘤的反应持续了8个月（详见上图B）。患者16肺部有较大肿瘤，在治疗的前28天内肿瘤消退，但随后又恢复生长。
而患者8在治疗开始的头9天，肿瘤出现暂时性生长，随后开始消退（图2A）。从第10天起，患者8因肺损伤接受类固醇治疗，其滑膜肉瘤的胸壁转移在第28天和第56天消退（在线补充图4），由此推测，尽管使用了类固醇，TCR-T细胞的抗肿瘤作用依然存在。
三、TCR-T疗法立大功！KRAS突变非小细胞肺癌患者达部分缓解，右下叶病灶完全消散
在第六届国际癌症免疫治疗会议（CICON）上，AlaunosTherapeutics公司公布了其研发的一款“KRAS突变特异性TCR-T细胞疗法，治疗晚期非小细胞肺癌”的经典案例！
该患者是一位34岁的KRAS G12D突变的女性肺腺癌患者，无吸烟史。此前，患者接受过左下肺叶切除术，以及4个周期的顺铂联合长春瑞滨术后辅助化疗，但肺部疾病复发。之后，患者又接受了卡铂、培美曲塞、帕博利珠单抗治疗，病情缓解后改为培美曲塞联合帕博利珠单抗维持治疗。然而，病情再次进展，患者遂入组接受KRAS突变特异性TCR-T细胞疗法。该疗法所采用的TCR-T细胞利用SleepingBeautySystem技术制备，具有TCR表达量高、纯度高的特点。
治疗结果显示：经过淋巴细胞清除化疗以及TCR-T细胞输注后，患者右下叶病灶完全消散（详见下图1），右上肺病灶缩小（详见下图2），右肺门淋巴结肿大情况缓解，右上肺原本未测量的病灶也有所缩小（详见下图3）。在治疗第12周时，该患者达到部分缓解（PR）状态。
▲图源“alaunos”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
值得重点关注的是，这一案例具有双重开创性意义。一方面，它是首次运用非病毒SleepingBeauty系统制备的TCR-T细胞疗法，成功治疗实体瘤的报道；另一方面，是首个针对晚期非小细胞肺癌中热点癌症基因突变的TCR-T细胞疗法，且已得到确诊响应案例，为免疫检查点抑制剂难治性晚期非小细胞肺癌患者带来了新的曙光与选择！
四、小编寄语
TCR-T疗法与CAR-T同属于T细胞疗法，但TCR-T疗法具有更广泛的靶抗原，被认为在对抗实体瘤方面更具潜力。更值一提的是，TCR-T疗法开创了一种“一箭双雕”的新型治疗方案，即在同时针对癌症和病毒感染方面，具有效性、安全性和可行性。故而，近年来，研究人员尝试将TCR-T疗法应用于治疗宫颈癌[主要与人乳头瘤病毒（HPV）感染有关]、乙肝病毒相关肝细胞癌等癌种，并展现出了不俗的成绩。
五、参考资料
[1]Wan X,et al.Genetically-modified, redirected T cells target hepatitis B surface antigen-positive hepatocytes and hepatocellular carcinoma lesions in a clinical setting. Clin Mol Hepatol. 2024 Oct;30(4):735-755.
[2]Ishihara M,et al.NY-ESO-1-specific redirected T cells with endogenous TCR knockdown mediate tumor response and cytokine release syndrome. J Immunother Cancer. 2022 Jun;10(6):e003811.
[3]https://www.prnewswire.com/news-releases/scg-cell-therapy-announces-fda-ind-clearance-of-scg142-a-next-generation--hpv-specific-tcr-t-cell-therapy-for-patients-with-hpv-associated-solid-tumors-302186559.html
[4]https://alaunos.com/wp-content/uploads/2022/09/30SEP2022-CICON-vF-1.pdf
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