J Hepatol丨慢性乙肝孕妇开始抗病毒治疗时间的真实世界临床数据驱动的数学模型研究

摘要：乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染是一个重大的全球公共卫生问题，2019年全球约有2.96亿人感染了慢性HBV，其中有82万人死于HBV相关并发症，如肝硬化和肝癌。世界卫生组织（World Health Organization,

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染是一个重大的全球公共卫生问题，2019年全球约有2.96亿人感染了慢性HBV，其中有82万人死于HBV相关并发症，如肝硬化和肝癌。世界卫生组织（World Health Organization, WHO）在2016年提出“消除病毒性肝炎对公共卫生威胁”的具体目标，即到2030年要将儿童乙型肝炎表面抗原流行率降至0.1%。预防乙肝母婴传播是按时实现这一目标的关键，尤其是在高中度流行地区。在中国，HBV传播的主要途径之一是母婴传播，尽管新生儿接种了乙肝疫苗以及免疫球蛋白，对于体内病毒载量（HBV DNA）水平较高（如＞5.3 log10 IU/mL）的孕妇仍存在母婴传播风险，孕期及时进行抗病毒治疗可大大降低风险。然而，WHO和各国的指南中对慢性乙肝孕妇在孕期何时开始抗病毒治疗以预防母婴传播的指导原则各不相同，常建议第24-28孕周或第28-32孕周开始治疗，难以满足临床医生的实际需求，甚至对于一些极高病毒载量（如＞8 log10 IU/mL）的孕妇会导致因治疗过晚而发生母婴传播。针对不同HBV DNA水平在孕期何时开始抗病毒治疗仍缺乏真实世界的定量证据。

西安交通大学公共卫生学院沈明望副教授联合西安交通大学第一附属医院感染科陈天艳教授团队针对这一临床难题，自2019年1月开始合作探索，开展了慢性乙肝孕妇在孕期何时开始抗病毒治疗的数学模型研究。近日，该研究成果以Real-world clinical data-driven modelling on the initiation time of antiviral prophylaxis among pregnant women with chronic hepatitis B infection 为题发表在肝病领域期刊Journal of Hepatology上。

该研究整合了2010-2020年期间在交大一附院感染科就诊的4832名慢性乙肝孕妇真实世界临床数据，经过数据清洗和纳排标准，筛选出328名接受替比夫定（LdT）或替诺福韦（TDF）治疗的慢性乙肝孕妇数据进行建模。通过引入生物数学领域病毒动力学的建模思想，提出了一个简易的数学模型来刻画每个孕妇在孕期接受抗病毒治疗后体内HBV DNA 水平的动态变化趋势，并给出直观的显式表达式来计算将HBV DNA水平降至母婴传播风险可忽略不计（0.04%）的阈值（5.3 log10 IU/mL）水平以下所需的时间。进一步通过对群体数据进行统计分析，计算出孕期开始接受抗病毒治疗的最晚孕周。结果显示（图1-图2），328名慢性乙肝孕妇在接受抗病毒治疗后体内病毒载量降至阈值（5.3 log10 IU/mL）所需要的时间为4.2（0.2-12.8）周，应在不晚于35.1（25.2-41.4）孕周开始接受治疗。特别地，对于HBV DNA＞8 log10 IU/mL的孕妇，应在不晚于33.9（25.2-39.5）孕周开始接受治疗，为了最大限度地提高临床安全性，建议最晚应该在孕25.2周前开始抗病毒治疗。如果将阈值降至4.0log10 IU/mL（母婴传播风险为0.0%），则开始治疗的时间不应晚于33.2（21.7-39.3）孕周，尤其是HBV DNA＞8 log10 IU/mL的孕妇，建议在21.7孕周前开始抗病毒治疗，以进一步降低母婴传播风险。通过估算，将开始抗病毒治疗时间提前使得生产时孕妇HBV DNA水平从5.3 log10 IU/mL降至4.0 log10 IU/mL以下，每年可在中国避免4780（3089-5780）名新生儿感染乙肝。