摘要：2017年以来，我国创新药上市数量屡创新高，在2024年批准上市的1类创新药为51个，多家本土药企推出创新药，且从本土走向国际。但与此同时，我国一些已上市创新药也存在跟踪创新、同靶点扎堆竞争的局面。
2017年以来，我国创新药上市数量屡创新高，在2024年批准上市的1类创新药为51个，多家本土药企推出创新药，且从本土走向国际。但与此同时，我国一些已上市创新药也存在跟踪创新、同靶点扎堆竞争的局面。
事实上，同靶点扎堆新药研发，并不意味着国内健康领域的基础研究水平不足。2023年Nature杂志发表的统计文章表明，中国在健康科学领域基础研究已位居世界前列。但为什么有些本土创新基础研究转化没有取得有效转化？
九死一生“死亡峡谷”非宿命
首先是可转化标的存在堵点。基础研究主要是进行病因研究，此类研究无法直接申请专利，需要在基础研究的理论引导下，开发出可估值、有技术壁垒且有专利保护的初始产品。
即使有了投资助力，基础研究有了可转化的标的，进入临床开发阶段，也面临着高投入、高失败的挑战。一款新药从进入临床Ⅰ期到最终批准，需要花费10余年的时间，淘汰率高达90%，成功上市的新药可谓需要经历“九死一生”。
由于存在着高淘汰率的风险，投资人更喜欢全球同步研发的创新项目。这意味着，越是创新的高水平基础研究，从临床试验到商业化的不确定性越大。此外，由于全世界没有可比对的对象，投资人越可能因为看不懂，估值困难，导致转化过程中遭遇所谓的“死亡峡谷”。
两大因素助力RCT成功
研发失败率高企的原因是什么？笔者认为，首要原因是，从微观机制研究到宏观发现临床症状改善，需要建立靶点干预和临床结局之间的因果关系。但在实际操作层面，有时候微观层面确凿的机制无法通向成功的RCT（随机对照试验）。
这是因为从分子层面的靶点到细胞、组织、器官，再从个体患者到群体，是尺度逐级放大的过程，这一过程必然会引进很多其他变量。实际上，微观层面的局部最优（明确的机制），放大后不能必然推出全局最优。宏观层面症状改善的不确定性越大，失败风险也就越高。
此前行业内存在一种误区，认为“局部最优能推导出全局最优”，但其实蕴含了“一病一因”的假设。实际情况中，一个疾病更可能是多因一果，需要采用联合给药的策略，或通过生物标志物对人群进行精准分层，筛选出对候选药物响应最好的亚组人群。
此外，不同疾病进程的患者比例也可能影响RCT结果。同一疾病有不同的疾病进程。早期病变由于存在功能代偿现象，通常无明显的症状。患者在出现确切症状和体征后，才会寻求诊断和治疗。
疾病越早期，延缓进程、逆转、改善、治愈的概率就越高。因此，精确的早期疾病诊断、明晰不可逆疾病环节、筛选高危易感人群等工作的重要性不言而喻。
由此可见，精准医学和生物标志物是未来有效控制创新药物开发失败风险的重要因素。
三方主体合作机制应创新
创新药从体外实验到疾病动物模型，再到健康受试者，最后到拟定适应症患者，需要分阶段进行转化研究。同样，生物标志物也有一个漫长的从发现到转化，最后到应用的过程。
优秀的生物标志物主要来自高质量临床队列研究，及其相应的生物样本库。以狼疮适应症为例，可探索进行从健康人群到系统红斑狼疮、狼疮肾病等不同疾病进程人群的队列研究。
具体来看，带有遗传风险因素的健康人群体可列为狼疮前队列，探索易感人群筛查方法，进行病因可能性和疾病异质性分析；带有抗核抗体以及患不完全红斑狼疮患者可被纳入初发狼疮队列及长期随访队列，研究治疗应答，助力早期诊断；患有系统性红斑狼疮及器官损伤狼疮肾病患者，可纳入狼疮肾病队列及合并肺动脉高压队列，关注主要脏器累及预警和预后，探索诊断“金标准”、治疗响应应答差异原因分析、疗效替代终点探索以及预后高风险人群等。
随着基因组学、蛋白组学以及同类学科逐步发展，潜在药物靶点和人群分层标志物大量涌现。这类疾病病因/进程的相关认知应当有机融合到创新药临床评价中去。但是很遗憾，目前基础研究和制药界尚未能充分消化应用这些标志物资源。
造成这种现象的主要原因是，队列研究的主体是临床医生，靶点机制研究主体是大学基础研究人员，药物的开发主体是制药企业，三者的目标、思维方式、利益等均存在巨大差异。因此，构建基础研究、临床队列研究和制药界高效合作机制，创建中国特色的创新医药生态，是推动疾病治疗和药物开发的重要途径。
三要素定位挖掘临床价值
采用生物标志物策略细分精准人群，可提高临床试验的成功率。但这也意味着分层后拟定适应症人群是原有适应症人群的子集，其规模大小依赖于进一步的临床研究分析。
药品的临床价值取决以下三大要素：拟定适应症人群越多，疾病进展和后果越严重，现有治疗的局限性越大，候选药物的临床前景就越大。不同的人群分层方法，会有不同规模的拟定适应症人群，产生不同的临床价值和市场价值前景。
另外，精准的临床定位还需要对拟定适应症人群的治疗现状进行系统分析。依据现有药物和临床实践，抓住现有治疗不足中的主要矛盾，比如有效性不足、存在严重的不良反应、依从性欠佳等。
解决不同类型的临床需求，需要采取针对性的临床设计。和现有治疗相比，候选药物的临床价值有高低之分，可以形象地用“雪中送炭、青出于蓝、锦上添花、百花齐放、画蛇添足”表述。不同的临床价值定位选择，享有不同的监管绿色通道。
以帕金森患者人群为例，如今可用药物选择较多，对于初治人群使用左旋多巴类药物治疗口服治疗即可以很好地控制症状，但现有治疗存在两大痛点。
其一是长期使用左旋多巴后，很大比例的患者会出现“开关”现象，即帕金森病症状在突然缓解和突然加重之间转换。其二是一定比例的帕金森患者在疾病进展到一定阶段会出现精神症状。这两类患者人数大概有多少？疾病的严重性到什么程度？目前治疗现状如何？这些都是临床定位前需要回答的问题。
此外，工欲善其事必先利其器，吃透诊疗指南是关键一步。对于无法根治的疾病，无论疾病发展至何阶段，诊断明确后均需按照诊疗指南的推荐选择合适的疗法。首次明确诊断后初治人群的首轮治疗方案，通常效果最好、副作用最小，也称为一线疗法。一线疗法治疗后发生原发耐药或经治进展，就可以选用二线药物，如此推进，直至末线治疗。
药物开发前必须吃透适应症的诊疗指南，熟悉临床实践，按照治疗线程和疾病进程两个维度，选择合适的临床定位进行开发。新药开发有点类似于“俄罗斯套娃”，针对前一线药物的具体不足进行下一线新药的开发，反复迭代，直到将一个无法根治的严重疾病变成一个可控的慢性病。
这种逐步细分患者人群并针对不同疾病进展阶段开发药物的策略，不仅体现了现代医药研发的持续创新能力，也使得医药工业始终保持为朝阳产业。毕竟，不同治疗阶段（如一线、二线治疗）对应不同的治疗需求，甚至“金标准”也会随着新的证据不断变化。
总体来说，药物研发的关键在于明确拟定适应症人群，通过清晰的探索和详细的描述，确保药物开发具有针对性并满足临床需求。药品开发临床定位选择是一个跨学科、分阶段动态评估、充满不确定性的复杂决策。精准人群的划分和针对性研发，是提升药物疗效和研发效率的关键。
多点整合推动全局突破
以前，业内通常认为药物创新的皇冠是靶点创新。但若以解决临床问题论，创新还包括疗法（modality）创新、制剂创新，以及前面讨论过的基于生物标志物的人群分层创新。
其中，疗法创新近些年成了研发热点。在相同的靶点情况下，从小分子、单抗、双抗、抗体药物偶联物（ADC）、放射性核素偶联药物、CAR-T细胞治疗、小核酸药物等。
以HER2阳性乳腺癌为例，业内已开发出一系列以HER2为靶点的疗法：最早的治疗是单克隆抗体（如曲妥珠单抗）；针对单克隆抗体难以透过血脑屏障的不足，小分子药物图卡替尼应运而生，也能够有效抑制HER2信号通路，患者人群为HER2阳性且已出现转移（如脑转移）的乳腺癌患者；针对接受曲妥珠单抗治疗耐药进展的人群，业内开发了ADC，利用HER2抗体将化疗药物微管抑制药物DM1精准递送到肿瘤部位，杀伤癌细胞。这种多样化的治疗形式有助于应对单抗耐药的问题。
对于HER2靶点耐药人群，下一步的治疗挑战主要来自突变导致的信号通路下游失活，此时传统的单抗或小分子药物可能失去作用。但双抗（如HER2/HER3双特异性抗体）、放射性核素偶联药物等新型治疗手段，在HER2突变耐药患者中表现出良好的疗效。
制剂创新也是新药开发的发展方向。2024年《科学》（Science）杂志刊发的年度十大科学突破，首席就是艾滋病药物来那卡韦长效注射剂，在预防艾滋病毒感染方面取得了显著成功，只需每6个月注射一次，有望终结HIV/艾滋病的流行。
这种高端制剂的创新，以满足特定临床需求为导向，采用先进技术研制，可在时间/空间层面、给定剂量条件下定量调控人体内药物分布和释放，通常具有高临床价值和高技术门槛，借此可带来高市场价值，形成优势。
实际上，每一种治疗方法的成功，都依赖于靶点、疗法、递送载体和适应症四要素的整合。通过创新靶点、递送平台和人群分层，相关治疗可实现进一步突破。这一框架展现了新药研发的全局理念，也是未来发展的核心方向。
来源：新浪财经