摘要：肝豆状核变性（也称威尔逊病）是一种由ATP7B基因突变引起的常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，是一种罕见病。多数患者在青少年发病。其核心机制是肝细胞铜转运异常，导致铜逐步在肝脏累积，进而影响中枢神经系统、血液、肾脏等多个器官，引发系统性损害。
上海交通大学医学院附属新华医院消化内科 徐旭 范建高
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肝豆状核变性这是一种怎样的疾病？
肝豆状核变性（也称威尔逊病）是一种由ATP7B基因突变引起的常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，是一种罕见病。多数患者在青少年发病。其核心机制是肝细胞铜转运异常，导致铜逐步在肝脏累积，进而影响中枢神经系统、血液、肾脏等多个器官，引发系统性损害。
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肝豆状核变性的主要临床表现及自然病程如何的？肝型以及神经型又是怎么回事，是不是肝型的患者更年轻一些？
肝豆状核变性的临床表现通常是随着年龄而演进的。因年龄及损害部位不同而差异较大，主要表现为肝脏和/或神经系统受累。肝脏方面表现为肝功能异常、黄疸、肝硬化，神经方面表现为肌张力障碍、震颤等等。多数儿童、青少年以肝型起病为主，神经系统病变常较肝病约晚10年出现，通常神经症状出现已经大于15岁，国外有研究报道，对于大部分患者来说，疾病的自然发病史是早期无症状、逐渐演进到出现肝脏症状，然后再出现神经症状。因此，这样的疾病特征决定了患者会就诊于肝脏科、神经科、儿科等多个科室。这是一种需要多临床科室协作的疾病。
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目前是不是肝豆状核变性的患者确诊的时候很多已经到了疾病晚期？如何避免这种情况出现？
我们知道肝豆状核变性是为数不多的可治疗的遗传病。然而该疾病早期症状常不典型，仅表现为轻度肝酶异常，很容易忽略，到确诊时，约有35-45%的患者出现肝硬化。因此，肝豆状核变性的早诊早治具有重大意义。任何年龄、尤其是青少年和青年患者，出现不明原因的肝功能异常或神经精神症状，均应常规筛查肝豆状核变性，检查K-F环、铜蓝蛋白、24小时尿铜等指标，必要时可以进行基因检测，以便早期明确诊断。
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肝型肝豆状核变性的治疗原则是什么？治疗的预后好吗？
肝型肝豆状核变性的诊治原则和肝豆状核变性的整体诊治原则并无差异。该疾病的诊治始终遵循几个原则：早发现、早干预、个体化治疗、长期随访监测。这在不同的临床指南中都得到了体现。肝豆状核变性治疗越早，损害越轻，预后越好，肝豆状核变性一经确诊，应该尽快开始药物治疗。要能早期识别、尽早开始个性化的控铜治疗，并终身坚持随访、动态管理，绝大多数患者可获得长期稳定预后，预期寿命与正常人类似。
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针对肝型肝豆状核变性，治疗的核心目标是什么？主要的治疗措施有哪些？
肝豆状核变性的总体治疗目标是通过促进身体内铜的排泄、减轻或延缓靶组织靶器官损害。以肝脏症状为主要表现的肝豆状核变性治疗主要包括：低铜饮食、促进排铜的药物、减少铜吸收的药物以及对症治疗等等。
（1）低铜饮食：通常需要肝豆状核变性患者避免高铜的食物，例如动物内脏、贝壳类、巧克力、豆类、坚果类、鸭鹅肉，同时患者需要避免铜制餐具。
（2）促进排铜的药物：最主要的是青霉胺，可以促进铜从尿液中排出。从1956年开始应用临床，仍旧是经典的药物，需要青霉素皮试阴性之后才能使用。另外，30%的患者使用青霉胺后因不良反应停药，其不良反应包括过敏症症状如皮疹、发热、淋巴结肿大等，也容易出现蛋白尿等症状。需要临床重视。其他的排铜药还包括了二巯丙磺酸钠注射剂、二巯丁二酸胶囊等等，前者需要注射、后者疗效较弱，均有一定的临床局限性。曲恩汀是一种新型的排铜药，在欧美已经得到了广泛的应用，一定程度上替代了青霉胺成为一线药物，近年来已经进入到我国。该药物适用于青霉胺过敏或者不耐受的患者。
（3）抑制铜吸收的药物：主要是锌制剂。锌制剂主要抑制肠道对于铜的吸收，主要使用于无症状者的初始治疗或有症状者的维持治疗。
（4）保肝治疗：肝脏损害者可以考虑保肝药物治疗，重症肝炎肝功能衰衰竭和肝硬化失代偿期患者可能还需要肝脏移植治疗。
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肝型患者很多症状比较轻，可能停止门诊随访、甚至会自行停药，您有什么建议？
部分肝型肝豆状核变性患者自觉症状轻，常在门诊随访时疏于规范服药，即“吃药三天打鱼两天晒网”。依从性差可致铜负荷波动，长期极易导致病情反复、加重，可能造成肝脏、神经系统的不可逆损害。无论主观感受如何，严格规范控铜和规律随访是避免病情反复、改善预后的基础。肝豆状核变性治疗期间需要规律治疗监测，以便及时调整用药。治疗前3个月，通常需要每月进行1-2次监测，维持治疗期间每年监测2-3次。监测的指标包括临床症状、体征，并要进行多种指标的监测，其中就包括了铜相关指标例如24小时尿铜、血清铜、铜蓝蛋白等，还包括其他一般指标例如血常规、尿常规、肝肾功能等等。除非我们现在研究的基因治疗安全有效，否则肝豆状核变性患者在明确诊断后就必须终生应用排铜药物并避免高铜食物。
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来源：医脉通肝脏科一点号