对映汇聚Chan–Lam偶联：Cu催化脱硼手性苄基酰胺合成

摘要：Chan Lam 偶联反应因其温和条件与良好官能团耐受性，在 C–N 键构建方面极具吸引力。然而，其对 C(sp3)–N 键的不对映选择性构建一直未有广泛可用的通用方法。尤其是利用烷基硼酸脂进行不对称催化尚缺乏系统的机理框架与方法学发展。于此方面，科罗拉多州立

Chan Lam 偶联反应因其温和条件与良好官能团耐受性，在 C–N 键构建方面极具吸引力。然而，其对 C(sp3)–N 键的不对映选择性构建一直未有广泛可用的通用方法。尤其是利用烷基硼酸脂进行不对称催化尚缺乏系统的机理框架与方法学发展。于此方面，科罗拉多州立大学董宇阳与Robert Paton教授团队发展了一种用于手性苄基酰胺不对称合成的新型铜催化脱硼偶联反应，开发了首个“对映汇聚”（enantioconvergent）Chan Lam C(sp3)–N 偶联反应，同时进行了深入的机理研究。

图1. 关于对映汇聚脱硼酰胺化反应的机理假设

在所提出的转化中（图1），一价铜催化剂和氧化剂之间的单电子转移生成二价铜中间体和活性自由基Y•。此活性自由基与烷基硼酸酯通过单电子活化生成前手性烷基自由基，后与Cu(II)(amide)中间体反应以对映选择性方式生成产物。

对于手性配体的优化，作者提出了两种提高反应选择性的潜在策略：(1) 由于中位取代基朝向金属中心，延伸的取代基（例如金刚烷基）可以增强配体-底物相互作用；(2) 远端的烷基取代基可以促进与进入的自由基的非共价相互作用，进一步提高反应的立体选择性。经过广泛的配体设计工作，作者现使用含有 3,5-二叔丁基苯基和 4-金刚烷基苄基的配体L6可以获得优异的对映选择性和产率（图2）。计算分析表明，4-金刚烷基苄基的中位取代在空间上阻挡了两个对角象限，这可能是高选择性的原因。

图2. 反应优化

在优化的反应条件下，该反应对于带有给电子和吸电子官能团的底物均可以有效进行，且对于药物中常见的一系列杂环化合物也具有良好的耐受性（图3、图4）。该反应与弱烯丙基和苄基的C–H键有良好的兼容性，与C–H键官能化的反应策略互补。酰胺化产物可在克级规模上获得，且具有高对映选择性。实验和计算研究支持通过内界C-N偶联机理的自由基接力机理，其中立体选择性归因于配体-底物非共价相互作用。