摘要：加州大学旧金山分校研究团队发现了大脑抵御阿尔茨海默病的关键机制，一种名为ADGRG1的受体能够激活小胶质细胞清除有害斑块，解释了为什么某些人即使面临疾病威胁仍能保持认知敏锐。这一突破性发现不仅揭示了大脑自我保护的分子基础，更为开发新型治疗药物提供了明确靶点。

加州大学旧金山分校研究团队发现了大脑抵御阿尔茨海默病的关键机制，一种名为ADGRG1的受体能够激活小胶质细胞清除有害斑块，解释了为什么某些人即使面临疾病威胁仍能保持认知敏锐。这一突破性发现不仅揭示了大脑自我保护的分子基础，更为开发新型治疗药物提供了明确靶点。

小胶质细胞的双面角色

在阿尔茨海默病的病理进程中，淀粉样β蛋白聚集形成的斑块被认为是导致神经元损伤和认知衰退的主要元凶。然而，并非所有暴露于这些病理变化的个体都会发展为严重的痴呆症状。加州大学旧金山分校儿科医师科学家夏华朴博士领导的研究揭示了这一现象背后的分子机制。

研究发现，大脑中的免疫细胞——小胶质细胞在疾病防御中扮演着至关重要的角色。这些细胞就像大脑的"清道夫"，能够识别、包围并消化有害的淀粉样β斑块。但关键在于，并非所有小胶质细胞都具备同等的清洁能力。

通过对人类大脑组织的基因表达分析，研究团队发现了一个令人震惊的模式：那些死于轻度阿尔茨海默病或仅有轻度认知障碍的患者，其小胶质细胞中ADGRG1受体含量丰富；而死于重度阿尔茨海默病的患者，其小胶质细胞中这种受体极为稀少，同时伴随着大量斑块增生。

ADGRG1受体的分子作用机制

ADGRG1属于G蛋白偶联受体家族，这类受体在细胞信号传导中发挥核心作用。研究表明，当小胶质细胞表面具备充足的ADGRG1受体时，这些细胞能够高效地识别和吞噬淀粉样β斑块，通过激活MYC信号通路维持细胞的保护性状态。

在阿尔茨海默病小鼠模型中，研究人员通过基因编辑技术移除了ADGRG1受体，结果观察到灾难性的后果：斑块形成迅速增加，脑组织出现显著退化，实验动物的学习和记忆能力急剧下降。这一实验结果有力证明了ADGRG1受体在大脑保护机制中的不可替代作用。

相反，当小胶质细胞拥有大量ADGRG1受体时，它们表现出强大的"噬斑"能力，能够在斑块造成严重神经损伤之前将其清除，从而使症状保持在相对轻微的水平。这解释了为什么某些个体能够在面临相似病理变化时保持更好的认知功能。

从基础发现到临床转化的前景

夏华朴博士指出："有些人很幸运，拥有负责任的小胶质细胞。但这一发现为开发药物创造了机会，使小胶质细胞能够有效对抗每个人体内的β淀粉样蛋白。"

ADGRG1属于数百种G蛋白偶联受体之一，而这类受体历来是药物研发的重要靶点。目前市场上约有40%的处方药都是针对G蛋白偶联受体开发的，包括许多治疗心血管疾病、精神疾病和代谢疾病的药物。这一成熟的药物开发平台为ADGRG1受体激动剂的快速开发提供了有利条件。

一种新发现的大脑受体或可增强免疫细胞对抗阿尔茨海默病并保护记忆力。图片来源：Shutterstock

研究团队认为，通过开发能够增强ADGRG1受体活性的小分子药物，可能实现对小胶质细胞功能的精确调控，从而增强每个人大脑的自我保护能力。这种治疗策略不同于传统的直接清除淀粉样斑块的方法，而是通过激活机体自身的清洁机制来实现治疗效果。

个体化医疗的新思路

这项研究还为阿尔茨海默病的个体化治疗提供了新的思路。通过检测患者小胶质细胞中ADGRG1受体的表达水平，医生可能能够更好地预测疾病进展并制定个性化的治疗方案。

对于那些天生具备高水平ADGRG1受体的个体，可能需要较少的药物干预；而对于受体水平较低的患者，则可能需要更积极的受体激活治疗。这种基于分子标记的精准医疗方法有望显著提高治疗效果，减少不必要的药物暴露。

研究还揭示了大脑抵抗力的个体差异可能部分源于遗传因素。未来的研究可能会进一步探索ADGRG1基因的多态性与阿尔茨海默病易感性之间的关系，为疾病的早期预防提供遗传学依据。

重新定义阿尔茨海默病防治策略

这一发现从根本上改变了我们对阿尔茨海默病的认识。过去，研究主要关注如何阻止淀粉样斑块的形成或直接清除已形成的斑块。而ADGRG1受体的发现表明，增强大脑自身的清洁能力可能是更有效的治疗策略。

夏华朴博士表示："我们认为这种受体有助于小胶质细胞在多年内保持大脑健康。"这提示ADGRG1受体激活可能不仅适用于已患病的个体，也可能作为预防性治疗手段，帮助高危人群维持长期的认知健康。

来源：人工智能学家