周围神经病变竟由药物引起？服用这些药物需注意！

摘要：周围神经病变（PN）是由周围神经结构损伤或功能异常引发的综合征，可能出现感觉异常（麻木/疼痛）、运动障碍（肌无力/萎缩）和自主神经功能障碍等PN的临床表现。PN病因众多，药物诱导性周围神经病（DIPN）是引起PN的重要原因，早期识别可显著改善预后。

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周围神经病变（PN）是由周围神经结构损伤或功能异常引发的综合征，可能出现感觉异常（麻木/疼痛）、运动障碍（肌无力/萎缩）和自主神经功能障碍等PN的临床表现。PN病因众多，药物诱导性周围神经病（DIPN）是引起PN的重要原因，早期识别可显著改善预后。

典型案例

患者女，52岁，确诊为乳腺癌并接受了紫杉醇作为治疗方案的一部分。在完成多个周期的紫杉醇化疗后，逐渐开始出现手脚麻木和刺痛的症状，这些症状在夜间尤为明显，严重影响了她的睡眠质量和日常生活。随着病情的进展，她还出现了神经病理性疼痛，临床表现和神经电生理检查结果，最终诊断为由紫杉醇引起的周围神经病变。

表1 可能引起PN的药物[1-3]

二.潜伏期及临床表现[4]

由于药物不同，周围神经损伤可在用药后任意时间出现，既可出现在给药初期（给药1周内），也可出现在治疗期间，甚至可能发生在停药后数月内。例如，静脉滴注紫杉醇24h内即可出现指（趾）尖急剧刺痛，其严重程度可随紫杉醇的剂量和治疗周期的增加而提高；顺铂引起的周围神经病变甚至可在停药后才出现。

DIPN的临床表现与其他病因导致的周围神经病变的临床表现类似，以感觉神经损伤表现为主，也可见运动神经受累的表现，一般较少累及自主神经。

三.因果关系判断药源性周围神经病变目前尚无明确的诊断标准。如需确定药物与PN之间的因果关系，有文献报道需满足如下标准[5]：

①剂量-反应关系；

②一致的临床表现；

③出现症状与药物暴露的时间关系；

④停药后改善或至少不进展；

⑤动物模型资料和病理变化；

⑥排除其他原因；

⑦再次药物暴露后PN表现再次出现或恶化；

⑧生物学合理性。

不过，在实际的临床操作中，这些判定原则往往很难得到确切应用。这是因为存在特异质反应的情况，倘若患者发生了严重轴突丢失，那么即使停药，其PN相关症状也可能不会改善，甚至会长期持续存在。而且，现有的动物实验模型并不一定完全具有代表性，其得出的结论不能完全照搬到人类患者身上。

四.危险因素[2,3]

①高剂量或长疗程用药

如奥沙利铂累积剂量>780mg/m²，长春新碱单次剂量>2mg/m²，硼替佐米的疗程>8周期。

②遗传因素和基础疾病

如CYP450酶等基因可能影响药物代谢速率，导致毒性蓄积，加剧神经损伤；线粒体DNA突变可增强某些药物（如氨基糖苷类抗生素）的神经毒性；糖尿病、肝肾功能不全患者因药物代谢和清除能力下降，更易发生毒性蓄积；结缔组织病等免疫疾病可能加重药物诱导的免疫性神经损伤。

③营养与代谢状态

维生素B6、B12缺乏（常见于酗酒或吸收不良患者）会加剧异烟肼、甲硝唑等药物的神经毒性；糖尿病患者糖代谢异常可协同药物毒性，加速周围神经病变进展。

④药物相互作用

联合使用多种神经毒性药物（如化疗药与抗病毒药）可产生叠加或协同效应；与免疫抑制剂联用时，可能抑制早期神经损伤的临床表现，延误干预时机。

⑤其他风险因素

高龄患者因肝肾功能生理性减退，药物清除率降低，毒性蓄积风险升高；未定期进行神经传导速度、痛觉敏感度等指标评估，可能导致病变隐匿性进展。

五.预防措施[4]

①用药前评估。在使用可能导致DIPN的药物前，医生需详细了解患者病史、家族史，评估患者发生DIPN的风险。例如，患者若本身存在糖尿病等基础疾病，其周围神经对药物毒性可能更为敏感，更易发生DIPN。

②合理选择药物及调整剂量。例如在肿瘤化疗中，若有多种化疗药物可供选择，应尽量避免神经毒性高的药物。对于老年患者或肝肾功能不全者，适当减少药物剂量，降低药物在体内的蓄积，从而减少神经毒性。

③药物预防。某些药物可与可能导致DIPN的药物联用，起到神经保护作用。我国《化疗诱导的周围神经病变诊治中国专家共识(2022)》[6]推荐：预防可考虑应用抗惊厥药、抗抑郁药、维生素、矿物质和其他化学保护剂等。而对于化疗诱导的周围神经病变（CIPN），美国临床肿瘤学会指南不建议使用任何药物预防。六.治疗措施①停药及治疗原发病[4]

出现症状后，应立即停用与DIPN相关的可疑药物，大部分停药后症状能有所改善，但也存在停药后症状加重的情况。停药的同时，应积极治疗原发疾病，并及时更换与导致DIPN药物不同作用机制的治疗原发疾病的药物。

②药物治疗。

度洛西汀是目前唯一有一定证据支持使用的药物，但其获益程度有限，且存在肌肉疼痛和恶心等严重毒性作用。需从低起始剂量缓慢滴定，直至达到最佳疗效和可控不良反应的剂量，同时需关注合并用药的影响。

普瑞巴林（150 mg/d）可作为治疗紫杉烷类药物相关周围神经病神经病理性疼痛的优选药物。也可根据临床经验使用非阿片类（非甾体类抗炎药物）和（或）阿片类药物止痛，注意合并症和合并用药的影响。

局部周围神经性疼痛应首选局部治疗方案，如辣椒素贴剂（179 mg）、利多卡因贴剂、其他贴剂和凝胶制剂等。

③非药物治疗。包括功能锻炼、针灸、耳穴贴、冷冻疗法和压迫疗法等，化疗初期尽早开始功能锻炼，中医针灸、耳穴贴、冷冻疗法和压迫疗法可以改善和减轻CIPN相关症状，减少功能损伤发生。

参考文献

[1]Hur J , Guo AY , Loh WY ,et al. Integrated systems pharmacology analysis of clinical drug-induced peripheral neuropathy[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2014,3:e114.

[2]卢祖能. 药物相关性周围神经病[J]. 中华神经科杂志, 2023, 56(5): 557-561.

[3]中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 化疗诱导的周围神经病变诊治中国专家共识(2022版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(9):928-934.

[4]韩鹏, 朱深银. 药源性周围神经病变的发生机制、临床特点及防治 [J] . 药物不良反应杂志, 2018, 20(2) : 128-134.

[5]Manji H . Drug-induced neuropathies[J]. Handb Clin Neurol, 2013,115:729-742.

[6]中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 化疗诱导的周围神经病变诊治中国专家共识(2022版). 中华肿瘤杂志，2022，44(09):928-934.

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