徐兵河院士：吡洛西利单药后线长PFS引人瞩目，新型CDK4/6i有望

摘要：人类最早的乳腺癌内分泌治疗可追溯至百余年前，最早的乳腺癌化疗大约肇始于70年前，最早的抗HER2靶向治疗开启于40年前，而最早针对CDK4/6的内分泌靶向治疗也迎来了十年的重要历史节点。在近期的《肿瘤通讯》（Cancer Commun）上，中国医学科学院肿瘤医

编者按：人类最早的乳腺癌内分泌治疗可追溯至百余年前，最早的乳腺癌化疗大约肇始于70年前，最早的抗HER2靶向治疗开启于40年前，而最早针对CDK4/6的内分泌靶向治疗也迎来了十年的重要历史节点。在近期的《肿瘤通讯》（Cancer Commun）上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队发表了BRIGHT-1研究成果。该研究显示，新型CDK4/6抑制剂吡洛西利（bireociclib）单药用于HR+/HER2- 晚期乳腺癌后线治疗取得了目前报道的最长PFS。这一创新成果有望进一步推动CDK4/6抑制剂研发的更新优化，为乳腺癌患者带来更加高效、低毒的CDK4/6抑制剂治疗方案。《肿瘤瞭望》特邀徐兵河院士及文章的第一作者王佳玉教授解读该研究如下。

十年铸剑一朝出鞘

CDK4/6i更新优化势在必行

《肿瘤瞭望》：全球首个CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）获批上市已经十年，激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌（ABC）的临床实践已经发生巨大变化。您如何看待CDK4/6i在HR+ ABC中的治疗地位及其更新优化？

徐兵河院士：HR+乳腺癌是最常见的乳腺癌分子亚型，约占总体患者的70%，代表了乳腺癌领域患者群体最为庞大的治疗需求。内分泌治疗、化疗是HR+ ABC长期以来的系统治疗方式。大约十年前，CDK4/6i开始逐渐进入临床实践，并影响了国内外的治疗格局。目前，CDK4/6i已经成为HR+/HER2- ABC系统治疗的重要治疗药物，从内分泌治疗敏感到原发或继发耐药患者，从一线治疗到二线及后线治疗，都有CDK4/6i的应用场景[1]。值得注意的是，2017年FDA批准了阿贝西利单药用于既往内分泌治疗和化疗发生进展的患者，并得到NCCN指南的推荐[2-3]；而国内尚无任何CDK4/6i单药用于后线治疗，仍以卡培他滨等口服化疗药物为主。

部分单药CDK4/6i可作为后线维持治疗，主要由于此类药物和内分泌治疗一样相对缓和、毒副作用相对较小，但临床疗效可以与毒副作用较大的化疗相当甚至更好，所以我们可以看到在RIGHT Choice、PADMA等研究中，CDK4/6i应用于有化疗指征的侵袭性疾病或高危患者中，相较于化疗的PFS获益更好[4-5]。鉴于其高效、低毒的特征，临床中一些高龄、体能状态较差且内分泌耐药的患者，接受CDK4/6i单药的维持治疗仍可得到一定的治疗获益。

然而，当前应用于临床的不同CDK4/6i，在药物作用机制、不良事件谱等方面存在一定的差异，可能导致某些特定人群应用受到限制。因此，我们需要不断地发展完善CDK4/6i，一方面是能够为患者带来更多的选择、更好的治疗可及性，另一方面是为患者提供更加高效、安全的CDK4/6i。

从药物机制到临床试验

吡洛西利触动和引领一场新变革

《肿瘤瞭望》：我们了解到徐兵河院士团队参与或领导了国内外多款新型CDK4/6i的临床研发，例如近期发表于 Cancer Communications 的BRIGHT-1研究[6]中的吡洛西利（bireociclib）。首先，能否从药物作用机制层面，介绍一下吡洛西利与其他CDK4/6i的差异？

王佳玉教授：如徐院士所述，经过十余年的发展，CDK4/6i改变了临床实践，临床医生对CDK4/6i的药物作用机制也比较熟悉了。CDK4/6i通过靶向细胞周期调控的关键激酶CDK4和CDK6，干扰Rb磷酸化，从而将肿瘤细胞周期阻滞在G1期，抑制其增殖。而CDK2激活被认为与CDK4/6i获得性耐药相关，抑制CDK2可更广泛的抑制细胞周期G1、S和G2期。CDK9作为RNA Pol II转录的关键激活因子，也可促进癌基因的转录驱动肿瘤生长。吡洛西利在体外可抑制CDK2、4、6和9，能够从更加广泛的靶点层面抑制肿瘤生长。

从既往研究来看，乳腺癌可能以CDK4驱动更常见，而抑制CDK6与骨髓抑制作用增加相关[7]。体外研究显示，吡洛西利对CDK4的抑制活性比对CDK6高约18倍[6]，突出了其对CDK4驱动的乳腺癌细胞增殖的强大效力，而且有助于减少CDK6相关的骨髓抑制作用。有文献报道，糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3 beta，GSK3β）抑制与CDK4/6抑制剂的消化道不良反应相关[8-9]。体外酶学实验结果显示，吡洛西利对GSK3β抑制作用较弱。因此，这些药物机制的优化，提示吡洛西利可能具有更好的临床疗效和治疗安全性。

《肿瘤瞭望》：那么在这项已经发表的BRIGHT-1研究中，吡洛西利展现了怎样的疗效和安全性特征？

王佳玉教授：BRIGHT-1研究是一项由徐兵河院士牵头，在全国29家中心开展的开放标签、单臂、多中心II期研究。该研究共入组131例晚期复发难治性HR+/HER2- ABC患者，其中85.5%的患者在晚期阶段接受过＞3线全身系统治疗，84.7%的患者存在内脏转移。在如此后线及难治的情况下，吡洛西利单药治疗仍展现了令人瞩目的疗效，经独立中心影像（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为29.8%，临床获益率（CBR）为42.0%，疾病控制率（DCR）为73.3%；中位PFS为11.0个月，中位OS达29.0个月。

△BRIGHT-1研究吡洛西利的疗效反应和PFS、OS

在安全性方面，吡洛西利最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）为腹泻、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、呕吐等。但大多数患者的TEAE为1-2级，且大多数患者在支持治疗、暂停给药或降低剂量后可恢复，整体安全性和耐受性良好，与同类药物相比未发现新的安全性信号。

从单到联从后向前

吡洛西利还有更多的“可能性”

《肿瘤瞭望》：吡洛西利BRIGHT-1研究展现了积极的抗肿瘤活性和安全性。您认为当前及未来，该新型CDK4/6i的主要临床优势是什么？还有哪些更多的探索方向？

徐兵河院士：CDK4/6i进入临床实践已经有将近十年。随着HR+/HER2- ABC患者的预后改善，以及“以患者为中心”的理念越来越深入人心，我们越来越需要更加优化的CDK4/6i药物。吡洛西利在药物作用机制层面的改进，使其具有增效、减毒的优势，这在BRIGHT-1研究中得到初步证实。得益于这些药物优势，吡洛西利单药在后线治疗即显示了令人瞩目的疗效。如果把BRIGHT-1研究放在历史同类研究中，吡洛西利高达近30%的ORR和长达近1年的PFS，这应当是目前报道后线治疗中的最长PFS。在已报道研究中，CDK4/6i单药后线治疗的ORR仅为6%～19.7%，PFS仅为3.8～6.0个月。这些结果表明，吡洛西利单药用于HR+/HER2- ABC患者后线治疗，可能带来更长的疾病控制时间和更好的疗效。在目前的临床实践中，对于多种内分泌治疗进展的患者，临床多选择口服化疗药物或其他化疗药物单药治疗，但毒副作用仍较大，患者耐受性差且疗效有限。吡洛西利单药作为一种后线治疗选择或作为维持治疗药物，口服给药便捷，副反应小，可长期给药。

▽已报道不同CDK4/6i单药治疗HR+/HER2- ABC的疗效（非头对头比较，请谨慎解读）

吡洛西利还有很多探索方向，尤其向晚期一线治疗乃至早期新辅助或辅助治疗的拓展，包括与不同治疗方案的联合应用等。我们团队在2024年ASCO大会上已经报道了III期BRIGHT-2研究期中分析结果，针对内分泌治疗失败且既往接受不超过一线晚期化疗的患者，吡洛西利联合氟维司群相较于氟维司群可显著改善PFS（12.94 vs 7.29个月，HR 0.561；95%CI：0.393～0.799；P=0.0012）[14]。该研究的最终分析结果也将于今年的AACR大会披露。目前，吡洛西利联合芳香化酶抑制剂的III期临床试验（NCT05257395）也正在开展中，将进一步评估其在HR+/HER2- ABC晚期一线患者中的疗效和安全性。我们期待未来有更多高质量的循证医学证据报道，吡洛西利有望进一步深度改变中国乳腺癌临床实践。更重要的是，通过此类新型CDK4/6i的成功研发，有望为患者带来更优的治疗选择。

参考文献

[1]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(12): 1079-1106. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435.

[2]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Breast Cancer. Version 3.2024

[3]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/208716Orig1s000Approv.pdf

[4]First-line (1L) ribociclib (RIB) + endocrine therapy (ET) vs combination chemotherapy (combo CT) in clinically aggressive HR+/HER2-advanced breast cancer (ABC): a subgroup analysis of RIGHT Choice by intrinsic subtype & gene & signature expression. SABCS 2024, PS2-06

[5]Sibylle Loibl, et al.Primary results of the randomised phase IV trial comparing first-line ET plus palbociclib vs standard mono-chemotherapy in women with high risk HER2-/HR+ metastatic breast cancer and indication for chemotherapy - PADMA study

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