摘要：近日，国际心脏研究学会官方期刊Journal of Molecular and Cellular Cardiology在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究员与香港城市大学尹慧勇教授合作的研究论文“Uncoupling protein 3 prot

2025年03月08日 10:02上海

近日，国际心脏研究学会官方期刊Journal of Molecular and Cellular Cardiology在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究员与香港城市大学尹慧勇教授合作的研究论文“Uncoupling protein 3 protects against pathological cardiac hypertrophy via downregulation of aspartate”。该研究揭示线粒体解偶联蛋白3（UCP3）通过调控天冬氨酸代谢抑制病理性心肌肥厚的作用和分子机制，为靶向线粒体代谢重塑治疗心肌肥厚提供了新的理论依据和潜在干预策略。

病理性心肌肥厚是高血压、主动脉狭窄等压力超负荷性心脏疾病的重要病理特征，伴随着线粒体蛋白异常表达，代谢重塑及三羧酸循环中间产物的异常变化。然而，在心肌肥厚过程中，线粒体膜蛋白调控三羧酸循环中间产物的分子机制尚未明确。UCP3是线粒体内膜的阴离子转运体，既往杨黄恬研究组发现其通过与线粒体通透性转换孔调控蛋白结合保护心肌细胞对抗缺血损伤，但其在压力超负荷性心肌肥厚中的作用和机制尚不清楚。

研究团队发现，在主动脉缩窄术（TAC）诱导的小鼠压力超负荷病理性心肌肥厚模型及去甲肾上腺素诱导的新生大鼠心肌细胞中，UCP3表达显著下调。通过分别构建全身性及心肌细胞特异性UCP3敲除小鼠和心肌细胞特异性UCP3过表达小鼠，研究人员发现TAC诱导的心肌肥厚与心功能障碍在UCP3缺失小鼠中显著加重，而UCP3过表达则能有效改善上述病理表型。进一步在细胞实验中证实，UCP3敲低加重去甲肾上腺素诱导的心肌细胞肥大，而过表达UCP3则抑制这一过程。

▲UCP3通过抑制天冬氨酸累积发挥抵抗心肌肥大的作用（图片来源：原始论文[1]）

机制研究发现在TAC诱导的小鼠心肌肥厚模型中，谷草转氨酶2（GOT2）活性及天冬氨酸水平显著升高，而UCP3敲除加重这一现象，过表达UCP3则逆转其异常。在去甲肾上腺素诱导的细胞中，UCP3敲低进一步升高GOT2活性，而UCP3过表达则减弱其升高，同时伴有天冬氨酸水平的下调。

值得注意的是，去甲肾上腺素刺激削弱了UCP3与GOT2的内源性结合，而外源性补充天冬氨酸可抵消UCP3过表达对心肌细胞肥大的保护作用，提示UCP3抑制GOT2活性，降低天冬氨酸积累是其抗心肌肥大的关键机制。

该研究揭示了UCP3在压力超负荷性心肌肥厚中的保护作用，并表明了天冬氨酸在UCP3调控心肌肥厚中的核心作用，为开发基于代谢干预的心肌肥厚治疗策略提供了重要科学依据。

中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究员、香港城市大学尹慧勇教授为本论文共同通讯作者，中国科学院上海营养与健康研究所博士毕业生王亚军、助理研究员谭吉良博士、博士毕业生李露晓为该论文的共同第一作者。研究获得国家自然科学基金和香港研究资助局的资助以及中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心分析测试技术平台和实验动物技术平台的支持。

原始论文：

[1]Therapeutic circRNA aptamer alleviates PKR-associated osteoarthritis. Science Bulletin (2025). https://doi.org/10.1016/j.scib.2025.02.027

来源：营养和医学