摘要：自从1998年首次获得监管机构批准以来，寡核苷酸疗法逐渐成为治疗多种疾病的重要模式。目前已有超过20款药物获得FDA批准，其中10款疗法在近5年获批，体现了这一领域显著的增长趋势。为满足行业持续增长的研发需求，药明康德旗下WuXi TIDES寡核苷酸平台为寡核
转自：药明康德
▎药明康德
编者按：自从1998年首次获得监管机构批准以来，寡核苷酸疗法逐渐成为治疗多种疾病的重要模式。目前已有超过20款药物获得FDA批准，其中10款疗法在近5年获批，体现了这一领域显著的增长趋势。为满足行业持续增长的研发需求，药明康德旗下WuXi TIDES寡核苷酸平台为寡核苷酸原料药和制剂提供从药物发现到商业化生产的一体化CRDMO服务，更好地赋能全球合作伙伴，加速创新转化，造福全球病患。本文将介绍寡核苷酸药物递送技术的进展，并展示WuXi TIDES赋能平台如何帮助合作伙伴有效克服寡核苷酸药物开发中的多种挑战。
GalNAc偶联技术：寡核苷酸疗法的精准肝脏递送策略
寡核苷酸药物主要包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）和适配体（aptamer）三大类型。这些疗法通过与目标mRNA结合，具有选择性靶向任何基因的潜力，包括传统小分子难以靶向的目标。然而，由于寡核苷酸分子本身不具备组织靶向能力，加之其亲水性阻碍了细胞膜穿透，因此需要借助特定的递送系统，以提高药物在靶组织中的浓度和疗效。在已获得FDA批准的寡核苷酸药物中，GalNAc偶联技术因其卓越的肝脏靶向性、高效的细胞摄取率和良好的安全性，成为肝脏靶向寡核苷酸药物的主流递送策略。
GalNAc通过与肝细胞表面高度表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，促进寡核苷酸药物的细胞内吞。目前FDA批准的7款siRNA疗法中，有6款应用了GalNAc偶联技术。此外，这项技术也同样适用于递送ASO药物。如2023年12月获批的Wainua（eplontersen）就是这样一款偶联疗法。
尽管GalNAc偶联技术在肝脏特异性递送寡核苷酸药物方面表现突出，但药物实现规模化应用，还需要强有力的全方位技术整合能力作为支撑。一家生物技术公司在研发治疗心血管疾病的GalNAc偶联siRNA候选药物时，就曾遇到难题：由于缺乏成熟的GalNAc分子来源，加之产率和粗纯度低下，项目推进受阻。他们找到了WuXi TIDES，寻求解决方案。
首先要解决的便是GalNAc的供应问题。针对合作伙伴提出的特殊需求，团队迅速建立合成路线，采用先进的流动化学技术，并优化了溶剂体系，让重结晶收率高达94.8%，在短短4个月内，成功制备出4.5公斤高纯度定制GalNAc分子，保障了稳定的供应链，大幅缩短了项目周期。
在关键的偶联环节，凭借在多种偶联类型、偶联化学和修饰策略上的积累，WuXi TIDES团队选择了具有高度选择性的“点击化学”策略，显著降低副产物产生，简化合成和纯化过程，使最终收率从13%提升至62%，粗品纯度从18%提高到75%，确保了适合临床试验的高纯度和稳定性。
同时，基于一体化CMC服务能力，WuXi TIDES团队平行开展了分析方法、制剂开发等多项工作，使两款siRNA候选药物在14个月内顺利完成了IND申报准备，加速推进至临床阶段。
展望未来，随着更多寡核苷酸药物正进入临床开发，类似的产业协同将持续发挥重要作用，进一步推动药物研发的快速前进。
解决肝外组织递送挑战
GalNAc偶联技术有效解决了向肝脏递送寡核苷酸药物的挑战，然而，要进一步拓展这类药物的适用范围，就需要实现向肝脏以外组织的精准递送。为达到这一目标，产业界正在从多个角度探索新兴的递送平台，包括配体偶联、脂质纳米颗粒（LNP）以及外泌体，以实现中枢神经系统、肌肉、脂肪、心脏等多个组织的特异性递送。
借鉴GalNAc偶联技术的思路，科学家们正在将与特定肝外组织结合的配体与寡核苷酸偶联，实现药物的靶向递送。这些配体类型丰富，包括抗体、多肽、脂质分子、以及小分子化合物。例如，Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics分别将治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的寡核苷酸与抗体/抗体片段进行偶联。这些配体通过与肌肉细胞表面受体结合，大幅提高药物的递送效率。近期发布的临床试验数据已展现出“史无前例”的疗效。
▲Avidity公司的抗体偶联疗法del-zota（左）和Dyne公司的抗体片段偶联疗法DYNE-251（右）的结构示意图（图片来源：各公司官网）
在siRNA领域，明星公司Alnylam Pharmaceuticals继GalNAc偶联技术后继续推进创新，其开发的C16脂质偶联技术已成功实现了中枢神经系统的靶向递送。在近期举行的研发日活动上，公司宣布通过靶向小分子偶联技术，也实现了对脂肪组织和骨骼肌组织的siRNA特异性递送。
此外，已开发多款获批ASO疗法的Ionis Pharmaceuticals公司正探索将与转铁蛋白受体1（TN1）结合双环肽与ASO分子偶联，这一技术不仅提升药物的肌肉递送效率，还有望帮助它们穿越血脑屏障，治疗中枢神经系统疾病。
尽管这些偶联技术拓宽了寡核苷酸的递送范围，但其复杂的化学合成过程为开发带来了重大挑战。药明康德在化学业务上的丰富经验为开发这类新一代疗法打下坚实的基础。WuXi TIDES全面的平台能力可支持寡核苷酸与多肽、脂质、小分子、毒素/药物等组件的偶联，为复杂的寡核苷酸偶联药物提供一体化解决方案。
以2024年药明康德投资者开放日上展示的赋能案例为例：针对将多肽与磷二酰胺吗啉寡聚物（PMO）偶联，生产技术极为复杂的PPMO疗法，WuXi TIDES团队寡核苷酸、多肽、制剂、分析等6个团队平行推进、无缝衔接，仅用11个月将其推进至IND申报阶段。这也得益于药明康德在CMC一体化解决方案方面的专长。
除了偶联技术之外，LNP也成为产业界探索肝外递送的重要手段。LNP技术已成功应用于肝脏靶向递送，FDA批准的首款siRNA疗法就采用了LNP技术。近年来的研究发现，通过调整构成LNP的脂质分子的类型和比例，能够诱导LNP被肝脏以外的器官或组织吸收。例如基于ReCode Therapeutics公司的SORT-LNP平台开发的LNP载体已经进入临床开发阶段，用于将基于mRNA的疗法递送到肺部，治疗囊性纤维化等疾病。大型医药公司也在这一领域布局，去年9月，诺和诺德（Novo Nordisk）与NanoVation Therapeutics达成6亿美元的研发合作，基于后者的长循环LNP递送技术，将治疗药物递送到肝脏以外的组织，治疗心脏代谢疾病与罕见病。
在该领域，WuXi TIDES的一体化LNP平台提供涵盖脂质发现、制剂和工艺开发、分析开发以及不同规模的生产，可提供具有特定功能脂质（如可电离脂质和聚乙二醇化脂质）以及新型脂质的设计、合成和生产服务。该平台以其具有稳健可扩展性和可重复性的新型多通道微混合器为特色，可组装各种结构的LNP，生产规模灵活可控，每批次从10升到50升不等。目前，WuXi TIDES已帮助合作伙伴推进数十项使用LNP作为递送手段的研发项目。
创新递送技术拓展寡核苷酸疗法未来
除了上述递送系统，外泌体（exosome）和非有机纳米颗粒技术也正受到关注。外泌体作为细胞间的天然信息传递载体，可携带包括蛋白、脂质、DNA和RNA在内的多种生物活性分子。临床前研究显示，它们可以轻松穿越包括血脑屏障在内的多种生物屏障，实现肝外组织递送。常见非有机纳米颗粒包括金纳米颗粒、磁性纳米颗粒、硅纳米颗粒和碳纳米管等，具有结构稳定、低细胞毒性、高吸附能力等优点。其中，磁性纳米颗粒可通过外部磁场精准引导药物抵达身体特定部位，为寡核苷酸药物递送提供新工具。
创新的递送技术正在拓宽寡核苷酸药物的治疗范围。Alnylam在研发日活动上表示，随着递送技术的持续创新，预计到2030年该公司的siRNA疗法可有效靶向人体所有主要器官和组织中的靶点。期待这些创新技术的不断进步，为全球患者带来更多有效的新药好药。
参考资料：
[1] Sun et al., (2024). Nucleic acid drugs: recent progress and future perspectives. Sig Transduct Target Ther, https://doi.org/10.1038/s41392-024-02035-4
[2] Cullis et al., (2024). The 60-year evolution of lipid nanoparticles for nucleic acid delivery. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-024-00977-6
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[4] Ionis Pharmaceuticals. Retrieved May 30, 2025, from https://ionis.com/science-and-innovation
[5] Cui et al., (2021). Liver-Targeted Delivery of Oligonucleotides with N-Acetylgalactosamine Conjugation. ACS Omega, DOI:10.1021/acsomega.1c01755.
来源：新浪财经
