摘要：与大家分享一例“慢性咳嗽”患者的诊治经过，患者的咳嗽持续时间长达5个月，治疗后却一直没有明显好转，普通的表象背后隐藏了怎样不为人知的原因，哪些因素帮助我们确定诊断方向、找到治疗核心？

与大家分享一例“慢性咳嗽”患者的诊治经过，患者的咳嗽持续时间长达5个月，治疗后却一直没有明显好转，普通的表象背后隐藏了怎样不为人知的原因，哪些因素帮助我们确定诊断方向、找到治疗核心？

一、初诊误诊：从“急性支气管炎”、“咳嗽变异性哮喘”到“社区获得性肺炎”

患者男，54岁，5个月前（2024年2月）感冒后出现咳嗽，咳少量黄黏痰，不易咳出，无咽痒、鼻涕、气促、胸痛、发热、畏寒、咯血、反酸等其他特殊伴随症状。当时被诊断为普通“急性支气管炎”，同时进行抗感染以及止咳化痰的对症治疗，但疗效不佳仍反复咳嗽。

2个月前，患者因为咳嗽反复不止，所以转到上级医院进一步就诊。完善以下检查，血检结果包括感染指标、血常规等都正常，但支气管激发试验为阳性，FeNO明显升高，完善胸部CT并未看到明确肺部感染征象。因此被诊断为“咳嗽变异性哮喘”。

图：（左）支气管激发试验 +，（右）FeNO：122ppb

下图为外院胸部CT平扫(2024.5.20)，若只是粗略看，很容易遗漏细小但可能是关键的问题。仔细观察发现右下叶内基底段存在管腔狭窄，甚至部分闭塞的情况（箭头处），为何如此呢？

图：外院胸部CT平扫（5.20）

不出意外的是当时这个情况被忽略了，没有进一步做支气管镜检查，患者以“咳嗽变异性哮喘”接受相应治疗。经过抗过敏药物和激素吸入等治疗剂（孟鲁司特、布地奈德福莫特罗）规律治疗一个月后咳嗽症状稍好转。

但1周前，患者咳嗽加剧再次就诊，这时CT复查（2024.7.8）发现新的征象，可以看出原右下叶内基底段病灶的阻塞情况更加严重，同时伴有周围浸润，左肺舌叶新增斑片影。

图：外院胸部CT（7.8）

进展为双肺实变影原因为何？当时医生初步诊断为“社区获得性肺炎”，经过规范的抗感染治疗方案（莫西沙星+头孢曲松钠抗感染4天），患者咳嗽仍未缓解，问题的答案愈加扑朔迷离。

二、反复探寻最关心的“双肺实变影”，到底有何提示？

入住我院后，我们对患者的病史进行了补充完善。既往有乙肝病史，规律服用替诺福韦+替比夫定治疗。没有不良嗜好。作为办公室职员，其工作环境并无特殊之处。喜欢种植兰花，喜食海鲜及田螺，极少生食海鲜。婚育史和家族史没有特殊情况。

体格检查：T 36.3℃，P 88次/分，R 28次/分，BP 122/76mmHg，皮肤颜色正常，无水肿、皮疹、瘀点瘀斑。无淋巴结肿大。双肺呼吸音对称，未闻及干湿罗音；四肢肌力、肌张力未见异常，病理征阴性。双下肢无水肿；心率88次/分，心前区无隆起，心尖搏动正常，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音；腹部平坦，无明显包块，无压痛、反跳痛，肝脏未触及，Murphy征阴性，无移动性浊音。

病史总结：

中年男性，起病隐匿，主要表现为慢性咳嗽，病程长达数月，期间分别按照“急性支气管炎”、“咳嗽变异性哮喘”、“社区获得性肺炎”治疗后病情依然反复，同时伴有少量不易咳出的黏痰。肺部病变进行性加重。

既往有乙肝病史，无不良嗜好，查体也未见明显阳性体征。

部分辅助检查提示异常结果，包括支气管激发试验阳性、FeNO升高。胸部CT显示从最初局限的右下叶内基底段狭窄进展为双肺部分实变影，相应近端支气管闭塞。

双肺实变影分析：

1. 咳嗽变异性哮喘：根据《中国咳嗽基层诊疗与管理指南（2024）》，咳嗽变异性哮喘的诊断应具备三个必要条件：慢性咳嗽、支气管激发试验阳性或支气管舒张试验阳性或呼气峰流量日平均变异率>10%、抗哮喘治疗有效[1]。患者虽然以慢性咳嗽为主要表现、支气管激发试验阳性、FeNO升高，但抗哮喘治疗效果并不明显且短期症状复发是疑点之一；另外，进行性进展的支气管狭窄并新发的双肺实变影难以用咳嗽变异性哮喘解释，此为最大的疑点。因此患者存在哮喘样表现，具备部分哮喘的特征，但不能用咳嗽变异性哮喘覆盖病情全貌。

2. 社区获得性肺炎：患者病史较长，非新近出现的咳嗽、咳黄脓痰。不伴有发热，感染指标不高，抗感染治疗后症状无改善。唯一支持点是CT上新出现的右肺内基底段和左肺舌段的实变影，但实变影的分布为中央型，鉴于相应支气管存在狭窄，考虑为某种原因导致的阻塞性肺炎。

支气管狭窄分析：

从影像上看，双肺中央性实变影沿着相应支气管分布，考虑是支气管狭窄引起的阻塞性病变，支气管狭窄的常见原因分析如下：

1. 异物吸入：患者无明确的异物吸入史，故不支持。

2. 支气管结核：患者以慢性咳嗽为主要表现，无结核中毒相关征象，支气管结核作为中国人群支气管狭窄的常见病因，需考虑。

3. 其他可能原因：痰栓、新生物形成（肿瘤、肉芽肿等）、瘢痕形成、软化等。

三、深度筛查带来关键转折，但诊断逐渐明晰时，BALF mNGS又有新发现

入院后完善支气管舒张试验，结果为阳性，FeNO升高（62ppb）。降钙素原、C反应蛋白、G试验、GM试验、肝肾功、凝血功能、肺癌谱、T-SPOT等指标均正常。血常规嗜酸性粒细胞的百分比14.0%、绝对值1.24×10^9/L，可能与哮喘样症状及哮喘相关检查阳性有联系，诊断的线索又添上一条。

图：（左）支气管舒张试验 阳性、（右）FeNO：62ppb

图：血常规：嗜酸粒百分比：14.0%，嗜酸粒绝对值：1.24×10^9/L

我们非常期待是接下来的支气管镜检查，到底支气管狭窄是什么原因所致。答案很快浮出水面，右下内基底段和左侧下舌段支气管内填充了大量痰栓，堵塞在支气管管腔内，因此我们将痰栓取出并收集支气管肺泡灌洗液（bronchioalveolar lavage fluid, BALF）进行检查。

BALF细胞分类计数提示嗜酸性粒细胞占比升高，左上叶下舌段活检组织病检也显示嗜酸性粒细胞浸润表现。

因此，我们通过完善检查，对所有获取的证据（哮喘样表现、双肺实变影、血、BALF和组织嗜酸粒细胞增多）综合评估，确定了“嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病（eosinophilic pulmonary diseases, EPD)”的诊断方向。EPD是一组以咳嗽、气促、喘息等症状为特征，以气道和（或）肺和（或）胸膜腔嗜酸性粒细胞增多为特征的异质性疾病[2]。EPD存在多种引起肺部嗜酸性粒细胞浸润的病因，以变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA）、变应性肉芽肿性血管炎（eosinophil granulomatosis with polyangitis, EGPA）、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎（chronic eosinophilic pneumonia, CEP）为主，其他少见病因包括急性嗜酸性粒细胞浸润（acute eosinophilic pneumonia, AEP）、药物相关EPD、寄生虫相关EPD、其他感染病因（如真菌、结核等）及其他（肿瘤、机化性肺炎、结缔组织疾病等）。顺着EPD的线索继续开展检查，包括风湿免疫检验、肺外系统筛查、过敏相关检查、病原学检查等等，明确EPD具体病因。

患者抗核抗体谱、ANCA谱、类风湿因子等均为阴性，系统筛查发现鼻窦CT提示右侧上颌窦窦口软组织结节影，考虑炎性病变；右侧上颌窦、双侧筛窦炎；鼻中隔左偏。其他脏器筛查未发现特殊异常。

在过敏相关检查中，总IgE水平升高，同时曲霉特异性IgE升高。通过BALF真菌免疫荧光染色发现真菌菌丝，并培养出了丝状真菌。其他未发现细菌、结核分枝杆菌等病原学证据。

图：总IgE 升高、曲霉特异性IgE 升高

图：BALF真菌免疫荧光染色检出真菌菌丝，BALF真菌培养检出丝状真菌

诊断分析：

患者具有哮喘样表现、双肺实变影、支气管痰栓、血、BALF和组织嗜酸粒细胞增多，总IgE及曲霉特异性IgE升高，真菌荧光染色涂片及培养阳性，汇总所有证据指向变应性支气管肺曲霉病（ABPA）的诊断。依据中华医学会呼吸病学分会哮喘学组《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（2022年修订版）》，符合ABPA诊断。

专家共识指出ABPA患者中曲霉的痰培养阳性率为39%-60%，但痰真菌培养在诊断ABPA方面的敏感度和特异度较低，也很难区分定植真菌和致敏真菌，不建议将痰真菌培养用于诊断ABPA[3]。尽管诊断ABPA，真菌结果不是必须的，但这个案例中完善了真菌病原学检测且真菌免疫荧光染色和培养均为阳性。一般而言，我院检验科对真菌的检验能力可以达到曲霉菌属的鉴定水平，但报告却仅提示丝状真菌。与检验科沟通后，其反馈的意见是通过鉴定可以确定为丝状真菌，但菌丝形态不符合曲霉特征，排除曲霉菌属，考虑为其他某种丝状真菌菌属。BALF mNGS结果如图所示，未发现细菌、病毒、结核分枝杆菌，报告了一种非常罕见的真菌——普通裂褶菌。又一个新的问题再次让诊断陷入疑云，普通裂褶菌是导致患者出现上述临床表现的致病菌吗？

图：BALF mNGS

四、全院MDT讨论锁定罕见病原体，治疗随访如何抓住主线？

我们邀请了影像科、耳鼻喉科、病理科、风湿免疫科、检验科进行了全院MDT讨论。

影像科：患者5月外院胸部CT提示右下内基底段狭窄，其余支气管通畅且双肺无浸润改变；7月外院CT提示右下内基底段狭窄加重甚至闭塞，伴临近肺部实变，左肺下舌段中央型实变，近端支气管显示不清。结合支气管镜图像，双肺实变系由痰栓嵌塞、支气管闭塞导致的阻塞性肺炎。

耳鼻喉科：患者既往无鼻炎、鼻窦炎病史，平素无鼻部症状。鼻窦CT表现不支持GPA，EGPA及鼻窦真菌感染待排，需结合其他系统表现。建议进一步行鼻腔镜及结节活检。

病理科：支气管肺活检组织以嗜酸性粒细胞浸润为主，未见坏死性血管炎及肉芽肿性病变。不能完全排除EGPA诊断，因为EGPA早期可仅见嗜酸性粒细胞浸润。

风湿科：患者无多系统症状及体征。自身免疫指标阴性。过敏指标阳性及病原学检测真菌阳性均不支持EGPA。真菌导致过敏反应可以引起嗜酸性粒细胞升高，考虑为真菌相关的变态反应性疾病。

微生物检验科：我们实验室还没有鉴定普通裂褶菌的先例和经验，很遗憾未能从形态学上识别出该菌。结合NGS结果，可以明确为普通裂褶菌，是否为定植或感染需结合临床。从微生物学角度，普通裂褶菌属担子菌纲、伞菌目、裂褶菌科、裂褶菌属，是广泛存在于自然环境中的丝状真菌，常寄生于枯萎、腐烂的树木。普通裂褶菌是一种条件致病菌，正常定植于呼吸道黏膜，可通过呼吸道传播，是呼吸道非曲霉性真菌病的重要病原体。

结合MDT讨论意见，我们进行了文献检索，发现普通裂褶菌的名字带着普通字样，实际并不普通。许多临床案例描述了普通裂褶菌引起变应性支气管肺真菌（allergic bronchopulmonary mycosis, ABPM）的特征[4-6]。临床症状包括咳嗽、呼吸困难、哮喘样发作、发热等，部分患者具有腐木接触史或野生菌类接触史。影像学可见支气管黏液嵌塞、肺浸润影、肺不张及指套征等。与患者沟通耳鼻喉科会诊建议，患者拒绝行鼻腔镜及结节活检，希望治疗后随访，结合疗效再做决定。最终诊断修正为变应性支气管肺真菌病、肺部真菌感染（普通裂褶菌） 。

在治疗方面，患者前期单用吸入激素，治疗效果不佳，故联合吸入激素（信必可 160）和全身激素给药（甲强龙 40mg qd×5天）。加用伏立康唑抗真菌感染（200mg q12h），同时予以氨溴索祛痰，机械辅助排痰治疗。

治疗三天，患者仍然有咳嗽症状，我们实施了第二次支气管镜。此时发现痰栓和黏性痰液仍然非常多，故采用冷冻冻取的介入方式进行充分清理，术后患者的咳嗽明显缓解。

图：右下叶内基底段、左上叶舌段、冷冻冻取、游离痰栓

治疗一周后复查血常规，嗜酸性粒细胞的百分比和绝对值明显下降。复查mNGS仍有且仅有普通裂褶菌的存在，也证实了普通裂褶菌是诱发ABPM的唯一病原菌。序列数显著减少提示抗真菌治疗有效。

一个月后患者门诊随访，复查支气管激发试验阴性、FeNO正常、总IgE下降至 187IU/ml。复查mNGS未再检出普通裂褶菌。第三次复查支气管镜右下内基底段和左侧下舌段支气管已无痰栓。胸部CT显示肺部浸润影明显吸收，支气管通畅，残留支气管扩张的表现。

五、“溯源”与总结，患者种植的200多盆兰花是罪魁祸首？

最后的疑问是为什么患者会感染如此少见的普通裂褶菌呢？

真菌感染发生的核心三要素是宿主因素、病原体因素和环境因素。从宿主因素分析，患者无支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化等肺部基础疾病。体液免疫、细胞免疫检查均正常，无免疫低下相关基础疾病、未曾使用免疫抑制药物。病原体方面，普通裂褶菌作为条件致病菌，在特定条件下可以治病，尤其是免疫系统较弱或有基础疾病的人群。但当高浓度或长时间的孢子暴露，可突破健康宿主防御，引发急性过敏性肺炎。环境方面，裂褶菌广泛存在于腐木、枯枝等环境中，健康人群因吸入孢子可能引起过敏反应，如伐木工、拆除霉变墙体的建筑工人，园艺工作者等。与患者的交流中了解到其工作地点在办公室，环境良好，在哪里会接触霉变腐烂的物体呢？我们百思不得其解之时，患者激动地告诉我们可能是他养兰花造成的。他常年在家中种植兰花，数量越来越多，有近200多盆。兰花本身没有问题，但为了兰花根系有更好的生存条件，栽培中会使用大量的腐木，另外还会用到微生物菌剂。可能在栽培过程中，长期吸入霉菌孢子所致。患者很快将家中的兰花全部售卖，我们无从对菌种进行溯源，但至此以后患者再未出现疾病相关表现。

总结

该病例提醒临床认识和关注由非曲霉引起的ABPM，积极病原学筛查有助于ABPM的诊断，及时有针对的治疗。在诊断嗜酸性粒细胞增多疾病时，通常需要鉴别EGPA、ABPA和ABPM，这个病例为我们提供了很好的思路，也提示我们认识了一种少见的丝状真菌——普通裂褶菌，可引起ABPM和支气管粘液栓。

参考文献

[1] 中国呼吸系统疾病基层诊疗与管理指南制定专家组. 中国咳嗽基层诊疗与管理指南（2024）[J]. 中华全科医学杂志, 2024,23(8):793-812.

[2] 张筱娴,赖宁,张清玲.《嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病诊疗中国专家共识》解读[J].中国实用内科杂志,2022,42(9):731-734.

[3] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（2022年修订版）[J]. 中华结核和呼吸杂志,2022,45(12):1169-1179

[4] Tsuyoshi O., Takashi I., Katsuhiko K.et al. Clinical characteristics of allergic bronchopulmonary mycosis caused by Schizophyllum commune[J]. Clin Transl Allergy, 2024,14(1):e12327.

[5] Jing Z., Guoliang X., Jiumei S. et al. Pulmonary infection of Schizophyllum commune diagnosed by metagenomic next-generation sequencing-a case report[J]. Medicine (Baltimore), 2023,102(11):e31465.

[6] 吴挺挺,虞亦鸣,郑琳等.肺普通裂褶菌感染致支气管黏液栓2例[J].中华结核和呼吸杂志,202245(5):489-492.

敖知

重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，医学博士，博士后，副主任医师；重庆市医师协会呼吸医师分会呼吸重症与治疗学组委员兼秘书、重庆市医院协会呼吸管理专业委员会基层委员会委员兼秘书、重庆市老年医学会呼吸与共病分会委员、重庆市呼吸专科联盟秘书。发表SCI文章10余篇，参研国家十一五重大科技专项、重庆市技术创新与应用发展专项重点项目，在亚太呼吸年会发言并荣获“Travel Award”。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢敖知医生的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

来源：呼吸界一点号