摘要：近日，英国牛津大学（University of Oxford）Véronique Gouverneur课题组、英国爱丁堡大学（University of Edinburgh）Guy C. Lloyd-Jones课题组与美国科罗拉多州立大学（Colorado S

导读

近日，英国牛津大学（University of Oxford）Véronique Gouverneur课题组、英国爱丁堡大学（University of Edinburgh）Guy C. Lloyd-Jones课题组与美国科罗拉多州立大学（Colorado State University）Robert S. Paton课题组联合提出了协同氢键相转移催化的新概念。此策略的关键在于将手性双脲氢键供体（HBD）与鎓盐（两种对氟化钾溶解至关重要的相转移催化剂）相结合，形成一个结构明确的三元HBD-鎓氟化物复合物。机理研究表明，这种手性三元复合物能够对外消旋的苄基溴化物和α-溴代酮进行对映选择性识别，并在氟离子传递后以高产率和高对映选择性得到氟化产物。相关成果发表在Nat. Catal.上，文章链接DOI：10.1038/s41929-024-01288-0。

（图片来源：Nat. Catal.）

正文

催化对映收敛亲核取代反应是一类极具价值的转化反应，但其在实施过程中却异常困难。特别是亲核氟化反应，主要是由于其低溶解度、高吸湿性和布朗斯台德碱性，且使用廉价的碱金属氟化物作为氟化试剂时尤为具有挑战性。近期，英国牛津大学Véronique Gouverneur课题组、英国爱丁堡大学Guy C. Lloyd-Jones课题组与美国科罗拉多州立大学Robert S. Paton课题组提出了一种解决方案，即使用协同氢键相转移催化来实现催化对映收敛亲核取代反应。其利用手性双脲氢键供体与鎓盐相结合所形成的手性三元复合物来对外消旋的苄基溴化物和α-溴代酮进行对映选择性识别，从而高对映选择性的得到氟化产物（Fig. 1）。

首先，作者以外消旋的二级苄溴rac-1a作为模板底物对反应进行探索（Fig. 2）。通过对反应条件进行的一系列筛选，作者发现当使用rac-1a (1.0 equiv), (S)-3h (10 mol%), Ph4P+I- (10 mol%), KF (2.5 equiv), 在对二甲苯 (0.25 M)中, 15 oC反应72小时，可以以76%的产率, 92.5:7.5 e.r.得到产物2a（entry 9）。

在确立了最优条件之后，作者对一系列底物进行了评估，以探究该对映收敛转化反应的应用范围，并初步了解其反应机制（Fig. 3）。双苯环骨架上不同电性的取代基对产物的对映选择性影响甚微（2a-2c）。基于1-萘结构的底物（2h-2p, 2x和2y）在氟化反应中表现出最高的对映选择性（高达97:3 e.r.）。常见的官能团，包括酰胺（2f）、醚（2c和2w）、芳基卤化物（2b, 2r和2w）以及羧酸酯（2ag）和磺酸酯（2v），在反应条件下均表现出良好的耐受性。反应条件的温和性体现在对亲氟官能团的耐受性上，包括硼酸频哪醇酯（2t）和三甲基硅基（2u）。烷基链的变化表明，从甲基到正丙基的长度增加对取代与消除反应的影响较小，氟化产物的分离收率高达86%，对映选择性高达96:4 e.r.（2h, 2l和2p）。除了基于苯基的底物，反应条件进一步扩展至一系列O-和N-杂芳环结构的氟化，包括喹啉（2x和2y）、吲哚（2z）、吲唑（2aa）、苯并呋喃（2ab和2ac）和苯并噻吩（2ad）。最后，作者对更复杂的生物活性分子类似物进行了对映汇聚氟化，包括喹唑啉（2af；65%收率；78:22 e.r.）、非诺贝特（2ag；54%收率；93:7 e.r.）和塞来昔布衍生物（2ah；83%收率；93.5:6.5 e.r.）。尽管在芳环上存在间位取代基时反应活性和对映选择性得以保持（2g），但对于具有大位阻邻位（2ai）或α-位取代基（2ak和2aj）的底物，反应活性有所下降。反应条件也不适用于叔苄基底物（2al）的氟化，该底物主要发生消除反应生成相应的烯烃副产物。

基于S-HBPTC（协同氢键相转移催化）在合成对映体富集的苄基氟化物方面的成功应用，作者进一步考察了其对其他亲电试剂的氟化反应。作者选择α-卤代酮作为研究对象，因为目前所有合成对映体富集的α-氟代酮的方法都依赖于原子经济性较差的亲电氟化试剂（例如N-氟代苯磺酰亚胺）。令人欣慰的是，仅需对体系进行微调，使用 (S)-3k和Et4N+I−作为鎓盐，即可实现α-溴代酮9a与KF的催化氟化反应，收率达65%，对映选择性为95:5 e.r.。由于底物在低极性溶剂中的溶解性较差，作者选择乙腈作为该转化的溶剂。在优化的反应条件下，多种α-溴代酮均表现出良好的反应活性和对映选择性，无论是吸电子基团还是供电子基团（10c和10f–10k）。具有较长烷基链的α-氟代酮在较高反应温度下也能以良好的收率和对映选择性制备（10l和10m）。值得注意的是，具有1-萘骨架的酮表现出最高的对映选择性，这进一步证实了具有扩展π-体系的亲电试剂的氟化过程（10d和10e）。

为了深入了解催化剂的协同作用，作者进行了初步的机理研究（Fig. 4）。通过核磁，作者得出脲和鏻盐能够溶解氟化钾，从而形成一个动态稳定的单一三元氢键复合物（Fig. 4a）。此外，作者还探讨了当使用鎓碘盐而非鎓溴盐作为共催化剂时，反应速率适度提升的原因，以及[UPF]物种与亲电试剂之间非共价相互作用的本质。本研究以苄基溴化物为研究对象，因其反应机理较为复杂；而对于α-卤代酮类底物，则可以排除SN1机制的可能性，因此也排除了与碳正离子中间体形成离子对的可能性。随后，作者进行了动力学同位素效应研究（Fig. 4b）。通过对时间-浓度数据的分析，作者发现溴化物（1a和1a-dn）的消耗遵循近似一级动力学，生成氟化物（2a和2a-dn）和烯烃（4a和4a-dn）的比例保持恒定。这表明两种产物均通过同一反应路径的不可逆分配生成，从而可以估算出氟化加成（α-SKIE ≈ 1.1，β-SKIE ≈ 1.1）和消除反应（β-SKIE ≈ 1.2，α-PKIE ≈ 3.0）产生的动力学同位素效应（KIE）。KIE数据并不支持苄基底物发生显著的电荷分离电离，而是更符合在S-HBPTC条件下对二甲苯中对映汇聚氟化反应的SN2-类似过程，这一结论进一步得到了通过计算过渡态结构预测的KIE值的支持。这些数值可以与1b或1b-d3在二氯甲烷中与四丁基氟化铵进行的非催化均相反应的KIE值进行比较，其中氟化加成的β-SKIE约为1.5，消除反应的α-PKIE约为5.8，该反应的动力学特征更符合SN1/E1过程。

在对二甲苯中，S-HBPTC条件下的氟化反应遵循SN2-类似机制，要求苄基底物（1a）能够高效外消旋化，以获得高产率和高对映选择性。反应监测表明，1a在整个反应过程中保持外消旋状态（Fig. 4c），这表明底物的外消旋化速率超过了氟化速率，α-溴代酮9a也观察到了类似的趋势。在没有催化剂的情况下，作者并未检测到对映体富集的苄基溴化物1a（63:37 e.r.）的外消旋化。然而，在(S)-3f（10 mol%）存在下，作者观察到了1a的外消旋化，而在Ph4P+I−（10 mol%）存在下，外消旋化程度较低。当对映体富集的1a同时暴露于HBD和鎓催化剂时，则发生了完全的外消旋化。在确定了[UPF]复合物的一些关键结构特征后，作者进一步研究了导致对映选择性识别的催化剂-底物相互作用。通过计算rac-1a与(S)-3f衍生的[UF]反应的非对映过渡态结构，作者预测了生成(R)-2a和(S)-2a的活化自由能（ΔG‡）分别为81.7和88.9 kJ mol−1（Fig. 4d）。根据Curtin-Hammett原理预测的对映选择性在25°C时e.r.值为91:9，与实验获得的绝对构型和对映体富集水平高度吻合（Fig. 2a）。两个竞争的过渡态均显示出底物与催化剂脲之间的色散力主导的相互作用对苄基底物的稳定化作用。然而，主要和次要过渡态结构之间的一个关键区别在于，底物的苄基质子与(S)-3f的BINAM骨架之间存在强烈的直接CBnH-π相互作用。

基于上述实验结果，作者提出了一个可能的催化循环（Fig. 4e）。该机制涉及在(S)-3h的促进下，rac-1a与Ph4P+I−之间的初始卤素交换，生成苄基碘化物5a和[UPBr]复合物（I–II）。[UPBr]与KF发生离子交换，形成[UPF]物种（III）和KBr。值得注意的是，这一相转移步骤通过光谱学手段从[UPBr]和KF中观察到，但从[UPI]复合物中未观察到，其原因是KBr的沉淀是催化循环中的热力学驱动力（KBr晶格能 = 672 kJ mol−1；KI晶格能 = 632 kJ mol−1）。[UPF]向1a或5a传递氟离子，不可逆地生成对映体富集的苄基氟化物2a，并分别再生[UPBr]或[UPI]（IV）。

总结

Véronique Gouverneur、Guy C. Lloyd-Jones与Robert S. Paton课题组联合报道了一种催化策略，能够实现外消旋烷基卤化物（特别是苄基溴化物和α-溴代酮）与氟化钾的对映收敛亲核取代反应（SN2）。这一不对称氟化过程通过引入第二种相转移催化剂—卤化鎓盐—得以实现。实验数据提供了强有力的证据，表明鎓盐共催化剂对于相转移至关重要，它与脲氢键供体催化剂共同作用，形成 [UPF]物种，满足离子配对要求以溶解氟化钾。对苄基溴化物的机理研究表明，两种催化剂—尤其是HBD—参与了底物的外消旋化，氟化反应通过SN2-类型机制进行。底物与[UPF]复合物之间有利的色散力主导的相互作用使得氟离子的对映收敛取代成为可能。

文献详情：

Enantioconvergent nucleophilic substitution via synergistic phase-transfer catalysis.

Chetan C. Chintawar, Ranjini Laskar, Debanjan Rana, Felix Schäfer, Nele Van Wyngaerden, Subhabrata Dutta, Constantin G. Daniliuc, Frank Glorius*,

Nat. Catal., 2025

DOI：10.1038/s41929-024-01288-0

来源：化学加