摘要：尽管近年来死亡率有所下降，肺癌仍然是我国癌症死亡的主要原因。间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排（融合）约占非小细胞肺癌（NSCLC）的5%。由于生存期显著优于化疗，在过去的十年中，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为晚期或转移性ALK融合患者的标准治疗。肿瘤突变
前言
尽管近年来死亡率有所下降，肺癌仍然是我国癌症死亡的主要原因。间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排（融合）约占非小细胞肺癌（NSCLC）的5%。由于生存期显著优于化疗，在过去的十年中，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为晚期或转移性ALK融合患者的标准治疗。肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复（MMR）/微卫星不稳定性（MSI）是新兴的生物标志物，可提示实体瘤中免疫检查点阻断（ICB）治疗的疗效。由于MMRd/ MSI-H且TMB-H的ALK融合阳性NSCLC极为罕见，针对这类患者，ALK-TKIs或基于ICB疗法的疗效尚不清楚。飞朔生物和合作伙伴报道了一例MMRd/ MSI-H且TMB-H的ALK融合阳性肺腺癌患者，通过多线ALK-TKIs和ICB联合治疗实现了长期生存。研究近期发表于期刊ANTI-CANCER DRUGS。
案例报道
一位60岁女性患者因数月的呼吸短促、胸闷、疼痛转诊至合作伙伴医院。患者有25年的高血压病史，无吸烟史，无家族癌症病史。2020年10月10日行胸部计算机断层扫描（CT），显示右肺上叶占位性病变，伴颈部、纵隔、腋窝淋巴结转移（cT2bN3M1）。病理诊断转移性肺腺癌。组织活检和右侧颈部穿刺活检的免疫组织化学（IHC）一致显示AE1/AE3、Ki-67（70%）和CK7阳性，TTF-1、p63、p40、synaptophysin、CK5、CD56和Napsin阴性。穿刺活检经IHC和实时PCR（RT-PCR）证实为ALK融合阳性腺癌。程序性死亡配体1（PD-L1）E1L3N抗体染色阳性，肿瘤比例评分（TPS）为80%。基于血浆游离DNA（cfDNA）的下一代测序（NGS）显示EML4-ALK融合（e13:a20），TMB-H（46.08个突变/Mb）和MSI-H状态，以及MLH1 p.E668*，TP53 p.P152Rfs*18，ARID1A p.D1850Tfs*33，STK11 p.D53Gfs*110和PBRM1 p.E1107Rfs*11多个突变。穿刺活检标本的IHC证实肿瘤细胞中MLH1和PMS2蛋白的完全缺失，但NGS胚系检测不支持Lynch综合征。
患者于2020年11月1日开始接受伊鲁阿克一线治疗。2020年12月首次随访CT显示部分缓解。2021年1月27日，CT显示右上肺及右侧气管旁淋巴结肿物增大，随后患者接受阿来替尼二线治疗。在接下来的2个月内疾病进展，右上肺肿物持续增大，纵隔淋巴结肿大。ALK-TKIs治疗失败后（3月25日），患者接受了顺铂、培美曲塞联合贝伐单抗治疗。6月20日的CT显示右上肺肿物增大，纵隔和右侧锁骨淋巴结肿大，右侧肾上腺发现新病灶。6月28日，患者接受了8个周期的信迪利单抗（200 mg）联合安罗替尼（10 mg）四线治疗。期间影像学显示病情改善，右上肺和右侧肾上腺病灶缩小。
2022年1月26日，CT显示右侧肾上腺结节增大，同时右侧颈部肿块增大伴有疼痛。对右侧颈部肿块行穿刺活检进行病理评价和NGS分析，使用22C3抗体检测PD-L1显示TPS为10%。NGS结果与2020年10月16日的结果一致，检出EML4-ALK融合（E13:E20），TMB-H和MSI-H。2月25日，临床团队改变了治疗方案，使用4个周期的信迪利单抗200 mg联合白蛋白紫杉醇400 mg加卡铂500 mg，作为五线治疗。此外，2022年3月14日至4月24日，患者接受了60 Gy/30 fx的右侧锁骨上放疗。6月15日的CT发现部分反应，右肺肿块、纵隔和锁骨上淋巴结病灶有所改善。8月24日，患者接受了信迪利单抗联合白蛋白-紫杉醇治疗，一个周期后患者出现低钠血症、骨髓抑制、甲状腺功能减退等不良事件，经强的松和甲状腺素治疗后好转。由于对化疗不耐受，患者于10月31日继续使用信迪利单抗联合安罗替尼作为维持治疗。
2023年3月13日，患者接受了95% PTV, 40 Gy/20 fx的右侧肾上腺放疗，随后疾病再次进展。8月14日，右侧颈部肿块穿刺活检的NGS检测显示EML4-ALK（11.13%）、STK11突变（36.9%），TMB-H（82.74突变/Mb）和MSI-H状态。使用22C3抗体检测PD-L1显示TPS为60%。在以ICB为基础的治疗进展后，患者接受洛拉替尼治疗，仍在随访中，总生存期超过3年。
讨论
ALK融合NSCLC的TMB通常较低，中位数低于3个突变/Mb。之前的研究表明，ALK阳性合并高TMB与ALK-TKIs耐药相关。在对克唑替尼应答较差的患者中观察到DNA修复基因（TP53、MLH1、MSH2和XPA）突变和高突变状态。
NSCLC中MMRd/MSI-H的频率仅为0.41%（21/5171），几乎所有患者都有吸烟史。MMRd/MSI-H的NSCLC患者往往具有较高的TMB、MLH1和TP53突变，并且大多数肺腺癌患者具有激活的驱动基因突变，包括EGFR、KRAS和ERBB2。
ALK融合与肿瘤细胞PD-L1高表达呈正相关，但ALK变异的NSCLC对ICB单药治疗低应答。PD-L1高表达的ALK融合肿瘤Tregs细胞偏高，CD8+T细胞数量降低，导致免疫抑制微环境和ALK靶向治疗的疗效不佳。
本病例治疗中使用了信迪利单抗和安罗替尼，显示出良好的应答。基于ICB的方案对MSI-H合并ALK重排的NSCLC患者具有治疗潜力，需要进一步研究。由于先前研究报道的不可接受的副作用，治疗中没有使用ICB联合ALK-TKI治疗。
据我们所知，这是第一例MMRd/ MSI-H、TMB-H且ALK融合阳性，通过ICB联合抗血管生成治疗获得长期获益的病例。飞朔致力于为肿瘤个体化精准医学检测提供最具创新性的产品和服务，并持续更新现有产品。
参考文献
Long-term survival of an ALK fusion lung adenocarcinoma patient with high mutation burden and microsatellite instability high: a case report[J]. Anticancer Drugs. 2025 Feb 6.
来源：飞朔生物