揭示单细胞分辨率下内胚层器官发生的时空轨迹与遗传谱系

摘要：哺乳动物内胚层通过复杂的细胞命运决定过程发育为呼吸系统、消化系统以及多个附属器官。然而，对于这些器官发生的早期细胞分化过程，尤其是胚胎第8.5天（E8.5）至第9.5天（E9.5）的关键阶段，目前仍缺乏全面的理解。

生物世界生物世界

2025年01月17日 15:00上海

题图为徐成冉教授

哺乳动物内胚层通过复杂的细胞命运决定过程发育为呼吸系统、消化系统以及多个附属器官。然而，对于这些器官发生的早期细胞分化过程，尤其是胚胎第8.5天（E8.5）至第9.5天（E9.5）的关键阶段，目前仍缺乏全面的理解。

2025 年 1 月 16 日，北京大学基础医学院、女性生育力促进全国重点实验室、北大-清华生命科学联合中心徐成冉团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Spatiotemporal and genetic cell lineage tracing of endodermal organogenesis at single-cell resolution 的研究论文。

该研究整合遗传追踪、单细胞分析及高分辨率成像技术，在单细胞分辨率下全面解析了哺乳动物内胚层的器官发生过程，提出了新的内胚层细胞分化模型，为发育生物学和再生医学研究提供了重要的理论支持。

在这项最新研究中，研究团队设计了创新性的遗传追踪编码，结合单细胞转录组测序（scRNA-seq）和时间序列成像技术，对 14 个内胚层亚区的谱系轨迹及空间分布进行了精准分析。

该研究的核心发现：

1、创新的遗传追踪编码：研究团队利用 Cre-loxP 系统开发了 9 种转基因小鼠品系，实现了对 14 个内胚层亚区的单独追踪与标记。通过荧光蛋白标记，这些编码使每个内胚层亚区的遗传身份清晰可辨。

2、揭示内胚层的多潜能与多起源现象：通过单细胞转录组测序和谱系亲和指数（Lineage Affinity Index，LAI）分析，研究发现大多数内胚层亚区具有多种发育潜能。同时，器官原基发育表现出广泛的多起源现象。例如，肺、胃、肝、胰腺、小肠和大肠等器官均由多个亚区共同贡献，揭示了器官发生过程中广泛的多起源现象。

3、器官发生的空间模式：通过高质量的成像技术进一步解析了内胚层器官发生的空间轨迹，发现器官发生在空间上呈现“混合型”和“拼接型”两种模式。混合型（如肺和肝）显示不同来源细胞的混合分布，而拼接型（如胃肠道）表现为不同来源细胞在空间上的区域拼接。

4、重新定义胰腺发育路径：研究揭示了胰腺的多元发育路径，发现早期胰腺内分泌细胞直接来源于内胚层细胞，而非传统观点中的胰腺祖细胞。