SLC39A1-Drp1轴破坏线粒体质控驱动癌细胞存活

摘要：肝细胞癌（HCC）作为全球范围内极为常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着患者的生命健康。尽管靶向治疗在临床实践中已取得了令人瞩目的显著进展，为部分患者带来了新的治疗希望，但手术切除目前依旧是治疗 HCC 最有效且关键的手段，特别是在疾病早期阶段，手术往往能取得较为理

肝细胞癌（HCC）作为全球范围内极为常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着患者的生命健康。尽管靶向治疗在临床实践中已取得了令人瞩目的显著进展，为部分患者带来了新的治疗希望，但手术切除目前依旧是治疗 HCC 最有效且关键的手段，特别是在疾病早期阶段，手术往往能取得较为理想的治疗效果。然而，HCC 术后复发问题却成为影响患者长期生存的重大挑战。统计数据显示，约 70%的患者在术后五年内会出现复发情况，并且复发与患者的生存率之间存在着显著的负相关关系，即复发患者往往预后较差，生存率明显降低。

鉴于上述情况，准确识别术后具有高复发风险的患者群体显得尤为重要。通过精准识别这类患者，能够为其制定更加个性化、密切的监测方案，以便在早期发现复发迹象并及时采取干预措施。更为关键的是，目前残留癌细胞导致 HCC 复发的生物学机制尚未被完全揭示。深入探究这一生物学过程，并基于此开发针对性的辅助治疗方案，具有极大的临床意义。这一举措有望显著降低手术患者的复发风险，进而提高患者的整体生存率，改善患者的预后和生活质量。

2025年6月3日，南方科技大学王艺瑾教授团队在Clinical and Translational Medicine（IF：7.9）杂志在线发表了一项题为“Coordination of SLC39A1 and DRP1 facilitates HCC recurrence by impairing mitochondrial quality control”的研究论文，发现SLC39A1在复发HCC患者中高表达，且与HCC的TNM分期进展显著相关，进一步揭示了SLC39A1促进HCC复发的相关分子机制；同时开发了一种具有临床应用潜力的竞争性多肽抑制剂，为HCC的靶向治疗提供了新的策略。

研究发表封图

（https://doi.org/10.1002/ctm2.70362）

线粒体是维持细胞稳态的高度动态的细胞器。由DNM1L编码的动力相关蛋白1（DRP1）发挥调控线粒体分裂功能，从而启动线粒体自噬。线粒体膜电位（MMP）降低引起DRP1上调可促进了自噬接头蛋白的募集，诱导线粒体自噬，最终清除损伤线粒体。通过靶向肿瘤细胞中DRP1、抑制线粒体自噬，可能会增加肿瘤细胞在适应缺氧过程中的凋亡，表明调节线粒体稳态可能是肿瘤治疗的潜在手段。

该项研究发现SLC39A1在复发HCC患者中高表达，并与HCC的TNM分期进展显著相关，与总体生存期呈负相关。SLC39A1缺失通过阻滞细胞周期抑制细胞增殖，同时促进细胞凋亡，抑制自噬通量。与野生型小鼠相比，SLC39A1肝脏特异性敲除小鼠（SLC39A1?CKO）肝细胞自噬降低、ROS累积增加、肝细胞凋亡增多，并显示出更少的肿瘤个数和更轻的肝脏损伤。

进一步机制研究表明，SLC39A1与DRP1及线粒体转运蛋白（MCU）相互作用促进线粒体分裂并降低MMP。抑制DRP1或MCU可逆转SLC39A1诱导的线粒体分裂和MMP去极化，过表达DRP1可消除SLC39A1沉默细胞中的线粒体融合和MMP超极化，同时恢复细胞增殖能力。值得注意的是，SLC39A1-DRP1复合体与MMP水平之间存在双向调控关系，由此形成正反馈循环：SLC39A1诱导的DRP1募集会引发MMP失衡和线粒体断裂，进而触发更多DRP1的招募。这一机制能有效隔离线粒体网络中受损的区段，促进其特异性清除。进一步研究发现SLC39A1/DRP1/MCU轴通过自噬调控参与MMP降低和线粒体分裂过程。

多肽类抗肿瘤药物具有靶向性强、肿瘤组织穿透性好等优势，不仅能激活免疫系统，还能通过体内循环增强药物稳定性和富集度。团队基于SLC39A1与DRP1的结合位点，设计出靶向SLC39A1的特异性多肽，发现其可以有效地干扰全长SLC39A1和DRP1的结合，抑制细胞自噬，增加细胞凋亡，从而有效抑制HCC进展，为肝切除术后降低患者复发率提供了新的干预策略。

研究重要图表摘要

综上所述，该研究深入揭示了SLC39A1和DRP1蛋白之间存在相互作用，这种相互作用通过调控线粒体质量控制机制，在HCC的进展过程中发挥着关键作用。同时，研究团队成功开发出一种具有潜在临床应用价值的竞争性多肽抑制剂，为 HCC 的靶向治疗开辟了全新的策略方向。

注：李瑞博士、王哲硕士为该论著的共同第一作者。南方科技大学医学院王艺瑾教授，深圳市第三人民医院蔡庆贤教授和中国人民解放军总医院第五医学中心纪冬教授为本文的共同通讯作者，该项工作获得国家自然科学基金、深圳市自然科学基金及广东省重点领域研发计划等多项资助。感谢程立新教授，成志强教授等学者的大力支持和帮助。

通讯作者

王艺瑾

南方科技大学副教授，研究员，博士生导师。长期从事感染及代谢性肝脏疾病免疫调节机制研究，以第一/通讯作者在 Science Advances, Lancet Respiratory Medicine，Gastroenterology，Journal of Hepatology，Hepatology，EBioMedicine, Metabolism等权威期刊发表论文30余篇；入选2022全球前2%科学家榜单；相关成果多次获得欧洲、亚太肝病年会青年科学家奖。主持国家自然科学基金3项，省部级课题5项。获北京市科技新星、广东省珠江人才、深圳市海外高层次人才。牵头成立了中国戊型肝炎研究协作组(CCSHE)，并牵头发布《中国戊型病毒性肝炎院内筛查管理流程专家共识（2023年版）》。