摘要：近年来，随着结直肠癌领域分子生物学研究的突破性进展，多种新型靶向药物逐渐走入了患友们的视野，有效阻断了肿瘤细胞的增殖与转移，极大延长了患者的生存时间。
近年来，随着结直肠癌领域分子生物学研究的突破性进展，多种新型靶向药物逐渐走入了患友们的视野，有效阻断了肿瘤细胞的增殖与转移，极大延长了患者的生存时间。
今天科普君就带大家一起从各个靶点入手，说一说治疗结直肠癌的靶向药物都有哪些。
01
表皮生长因子受体抑制剂
据统计，表皮生长因子受体（EGFR）在25%~77%的结直肠癌中过度表达，能够调节细胞生长、存活和迁徙，在肿瘤细胞的增殖、分化过程中发挥重要作用，而EGFR抑制剂便能阻断EGFR的信号传导，发挥积极的抗肿瘤效应[1]。
西妥昔单抗
西妥昔单抗是一种IgG1单克隆抗体，能够特异性结合肿瘤细胞表面的EGFR，同时竞争性地阻断其信号通路的传导，抑制肿瘤细胞的增殖。大量研究表明，西妥昔单抗联合化疗能够显著延长晚期结直肠癌患者的客观缓解率及生存期[1]。
基于此，2004年2月被美国食品药品监督管理局（FDA）获批上市，用于晚期转移性结直肠癌患者的治疗，并于2006年在中国获批上市，用于转移性结直肠癌患者的治疗。
目前，西妥昔单抗联合化疗已被《2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》推荐应用于晚期结直肠癌的转化性治疗及姑息治疗（RAS和BRAF均野生型），同时已被纳入可以进行部分报销的中国国家医保目录（乙类）[2-4]。
此外，需要注意的是，在接受西妥昔单抗治疗的过程中，患者可能会出现皮肤系统毒性（如皮疹、皮肤干燥、皮肤瘙痒、甲沟炎等）、过敏反应（如发冷、心动过速、低血压等）、低镁血症等不良反应[5]。
图片来源：摄图网
帕尼单抗
帕尼单抗也是一款EGFR单克隆抗体，作用机制与西妥昔单抗相似，但细胞毒性与出现超敏反应的概率较后者低。
帕尼单抗已于2006年被美国FDA批准用于表达EGFR转移性结直肠癌患者的治疗，其后又相继获批联合FOLFOX方案（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）一线治疗KRAS表达野生型的转移性结直肠癌与接受标准化疗方案后复发的转移性结直肠癌患者，但目前仍未在中国获批上市[6]。
02
血管内皮生长因子抑制剂
结直肠癌肿瘤不断增殖的过程中往往需要汲取大量的营养物质，为了满足肿瘤的生长需求，在结直肠癌中高表达的血管内皮生长因子（VEGF）发挥了重要作用，不仅助推了血管生成，还增加了血管通透性，以便为肿瘤输送养分。
而VEGF抑制剂便能切断这一肿瘤营养输送通道，起到很好的抗肿瘤血管生成作用[1]。
贝伐珠单抗
贝伐珠单抗作为一种VEGF抑制剂能够有效抑制肿瘤新生血管的生成，抑制肿瘤细胞生长，同时还能促使肿瘤细胞周围过多、过于杂乱的血管变得更为规律和整齐，使其逐渐向正常血管结构靠拢，从而帮助其他抗肿瘤治疗药物顺利作用于肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。
贝伐珠单抗已于2004年获美国FDA批准上市，用于治疗晚期结直肠癌患者，并于2010年5月在我国获批上市，用于治疗晚期转移性结直肠癌患者[7-9]。
同时，《2022年CSCO结直肠癌诊疗指南》推荐贝伐珠单抗联合化疗可用于晚期结直肠癌的转化性治疗和姑息治疗，目前已被纳入中国医保乙类目录，患者可享受部分报销，但患者在治疗期间应谨慎可能出现的高血压、血栓等不良反应[4,10]。
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呋喹替尼
呋喹替尼是我国自主研发的VEGF抑制剂，一项随机、双盲III期临床研究表明，接受呋喹替尼治疗的二线标准化疗失败的转移性结直肠癌患者的中位总生存期（mOS）达9.3个月，较安慰剂组延长2.7个月，中位无进展生存期（mPFS）达3.71个月，疾病进展或死亡的风险降低了74%，总体安全性良好，常见不良反应有高血压、蛋白尿、转氨酶升高等。
基于此，呋喹替尼于2018年在中国获批用于晚期结直肠癌患者的治疗，成为了CSCO指南推荐的晚期结直肠癌三线标准治疗方案，并于次年被纳入中国医保乙类目录，患者可享受医保部分报销。[1,4]
瑞戈非尼
瑞戈非尼是一款多靶点小分子抗血管生成类药物，多项III期临床研究证实其能够改善转移性结直肠癌患者的总生存期（OS可达14~16.7个月），同时对既往从未接受过抗血管生成治疗且化疗无法控制的转移性结直肠癌患者有效。
瑞戈非尼已于2017年3月正式在中国获批上市，用于标准化治疗失败的转移性晚期结直肠癌患者，目前已被纳入中国医保乙类目录，患者可享受部分报销优惠。
不过，患者在用药期间需警惕可能出现的肝功能异常、手足皮肤红肿疼痛、高血压等不良发应，但大多都为轻度或中度[1,6]。
雷莫西尤单抗
雷莫西尤单抗也是一款血管内皮生长因子拮抗剂，能够有效抑制肿瘤新生血管的生成，阻断血液对肿瘤细胞的供应，促使肿瘤细胞凋亡，已于2015年获美国FDA批准与FOLFIRI方案联合用于治疗贝伐珠单抗、奥沙利铂和氟嘧啶治疗期间或治疗之后疾病进展的转移性结直肠癌患者。
最常见的不良反应有腹泻、嗜中性白血球减少症、食欲下降等，安全性总体可控，目前莫西尤单抗已经在中国获批上市，但其针对结直肠癌的适应症尚未获批。[11]
阿柏西普
阿柏西普是一种重组融合蛋白，通过靶向血管内皮生长因子起到抗血管生成的作用，发挥抗肿瘤效果，已于2012年获美国FDA批准与FOLFIRI联合用于治疗转移性结直肠癌患者，以及既往使用过含奥沙利铂的化疗方案后肿瘤仍进展或耐药的结直肠癌患者。
在一项针对亚太地区患者的随机III期临床研究中，阿柏西普联合FOLFIRI结直肠癌患者的OS达14.59个月，PFS达6.93个月，显著高于安慰剂组，但患者用药期间应注意警惕白细胞减少、腹泻、中性粒细胞减少、蛋白尿等不良反应。[1,12]
03
其他靶向治疗药物
拉罗替尼
拉罗替尼是全球首款神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合口服TRK抑制剂，于2018月11月获美国FDA批准上市，用于治疗携带NTRK融合基因的成人和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者，并于2022年4月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，目前已被纳入中国医保乙类目录，2025年1月1日起，患者可享受部分报销优惠。
在2022年ESMO世界胃肠癌大会上公布的一项II期临床研究中，拉罗替尼治疗NTRK融合阳性的局部晚期或转移性结直肠癌患者的ORR达47%，表明近一半患者病灶显著缩小甚至消失，疾病控制率高达89%，最主要的不良发应为疲劳、恶心、咳嗽、呕吐等。[13-14]
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恩曲替尼
恩曲替尼是一款双靶点NTRK基因融合口服TRK抑制剂，已于2022年7月在中国获批上市，用以治疗成人及12岁以上儿童患者NTRK融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤，目前已被纳入中国医保乙类目录，患者可享受部分报销。
2022年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上最新研究显示，恩曲替尼治疗NTRK融合阳性局部晚期或转移性结直肠癌患者的ORR达27.3%，最常见的不良反应为便秘、味觉障碍、腹泻、头晕、疲劳等，但大多为1~2级。[15-18]
康奈非尼
康奈非尼是一种靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF的激酶抑制剂。
在一项III期临床研究中，康奈非尼联合西妥昔单抗治疗经治且携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者的中位OS与中位PFS达8.4个月与4.2个月，高于对照组（西妥昔单抗联合化疗）的5.4个月与1.5个月，显著延长了患者的生存期，常见的不良反应为疲劳、恶心、腹泻、食欲下降等。
基于此，2020年4月，美国FDA批准其与西妥昔单抗联合用于治疗经治且携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者，但目前尚未在国内上市。[18-20]
图卡替尼
图卡替尼是一款口服人表皮生长因子受体-2（HER2）抑制剂，一项II期临床研究MOUNTAINEER显示，既往接受过标准治疗的HER2阳性转移性或不可切除结直肠癌患者接受图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗后，总缓解率达38%，中位缓解持续时间达12.4个月，中位总生存期超过2年。
基于此，2023年1月，美国FDA加速批准图卡替尼上市，与曲妥珠单抗联合用于经治RAS野生型HER2阳性不可切除或转移性结直肠癌患者，目前尚未在国内获批[21]。
来源：胃肠病科普