摘要：近日，医脉通有幸邀请到南方医科大学珠江医院丁长海教授，针对其团队近期在国际权威期刊《JAMA Intern Med（IF：22.3）》上发表的一项论文——《Low-Dose Methotrexate for the Treatment of Inflammat

近日，医脉通有幸邀请到南方医科大学珠江医院丁长海教授，针对其团队近期在国际权威期刊《JAMA Intern Med（IF：22.3）》上发表的一项论文——《Low-Dose Methotrexate for the Treatment of Inflammatory Knee Osteoarthritis: A Randomized Clinical Trial》进行分享。该论文由南方医科大学丁长海教授与北京协和医院曾小峰教授为共同通讯作者，南方医科大学珠江医院朱兆华博士、于清宏教授和北京协和医院冷晓梅教授担任共同第一作者，主要作者包括栗占国教授（北京大学人民医院）、黄慈波教授（北京医院）、李小霞教授和赵义教授（首都医科大学宣武医院）、徐建华教授（安徽医科大学第一附属医院）、王昆教授（中山大学附属第三医院）、潘云峰教授（中山大学附属第三医院）、梅轶芳教授（深圳市第三人民医院）、李天旺教授（广东省第二人民医院）、观美华主任（湛江市中心医院）等，展示了中国风湿病和骨科学者在膝骨关节炎精准治疗探索中的大合作和科研实力。

专家简介

南方医科大学珠江医院

研究背景

骨关节炎（OA）是一种慢性关节疾病，也是导致老年人关节疼痛、功能丧失和残疾的主要原因。全球范围内，OA影响着超过5.95亿人，是老年人中最普遍的疾病之一，给患者和社会带来了相当大的负担。膝关节是OA最常见的发病部位，占OA总人群的50%以上。尽管OA患病率高且疾病负担重，目前的治疗方法却很有限，且尚无针对膝骨关节炎（KOA）的疾病改善疗法。

甲氨蝶呤是一种改善病情抗风湿药（DMARD），是类风湿关节炎等炎症性关节炎中滑膜炎的一线治疗药物。尽管目前一些小样本研究结果表明甲氨蝶呤对炎症性手部OA有效，并且可能对KOA也有效。然而，尚无高质量随机临床试验证实甲氨蝶呤在炎症性KOA患者中的疗效。

研究目的

旨在比较低剂量甲氨蝶呤与安慰剂在52周内对炎症性KOA患者的膝关节疼痛和渗液-滑膜炎的效果。

研究方法

本项多中心、安慰剂对照随机临床试验于2019年7月18日至2023年1月15日在中国11个研究中心开展。研究纳入社区居住的炎症性KOA患者，且经磁共振成像（MRI）证实存在渗液-滑膜炎。将患者按1:1随机分配至甲氨蝶呤组（最大剂量每周15 mg）或安慰剂组。主要结局是在意向性治疗（ITT）人群中评估52周内膝关节疼痛视觉模拟量表（VAS）评分的变化以及渗液-滑膜炎最大面积变化。预先设定的次要结局包括：西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）总分及各子量表评分（采用VAS评分在各时间点评估）；髌下脂肪垫（IPFP）信号强度改变；风湿病学临床试验结局指标-国际骨关节炎研究学会（OMERACT-OARSI）制定的应答者标准。

研究结果

➤ 基线特征

在接受随机分组并纳入ITT人群的215名患者中，平均年龄（标准差[SD]）为60.6（6.2）岁，其中191名为女性，54名Kellgren-Lawrence分级为3级或以上，16名（7.4%）有严重疼痛（VAS ≥ 80mm）。共有175名患者完成了52周的随访，甲氨蝶呤组79名患者（74%）和安慰剂组81名患者（75%）在干预期间的依从性超过80%。甲氨蝶呤组的平均（SD）周剂量为13.8（1.5）mg。

➤ 主要终点

从基线到52周，甲氨蝶呤组的膝关节疼痛VAS评分平均（SD）变化为−29.5（5.0）mm，而安慰剂组为−29.8（5.8）mm（组间差异：0.3；95%CI：−6.7~7.3）（图1 ）。从基线到52周，甲氨蝶呤组的渗液-滑膜炎最大面积平均（SD）变化为−0.2（0.9）cm2 ，而对照组（安慰剂组）为−0.3（1.0）cm2 （组间差异：0.1；95%CI：−0.8~1.0）。

数据点表示平均值，误差条表示基于原始数据的标准误差（未校正）

图1. 甲氨蝶呤与安慰剂相比对膝关节疼痛VAS评分的影响

➤ 次要终点

从基线到第52周，IPFP信号强度及WOMAC总分的变化在甲氨蝶呤组与安慰剂组之间无统计学差异。WOMAC子量表评分（疼痛、僵硬、躯体功能）在52周时的组间差异均值（95%CI） 分别为2.1（-25.7～29.9）、-6.0（-17.5～5.6）和-12.7（-109.0～83.5）。根据OMERACT-OARSI标准评估的治疗应答率在甲氨蝶呤组为54.6%（59例），安慰剂组为56.1%（60例），组间比较亦无统计学差异。

➤ 事后分析与亚组分析结果

甲氨蝶呤组使用抗关节炎中草药制剂的患者比例显著低于安慰剂组（7例[6.5%] vs 17例[15.9%]；P=0.03），但两组在其他镇痛药使用率上无统计学差异。在渗液-滑膜炎体积达到20%或50%改善的患者比例上，两组间均未观察到显著差异。在基线VAS疼痛评分≥80 mm的重度疼痛亚组中，甲氨蝶呤治疗组在VAS疼痛评分、WOMAC评分及总体健康状况的改善更显著。

➤ 安全性结果

在52周的随访期间，分配至甲氨蝶呤治疗组的1名患者（0.9%）和分配至安慰剂组的4名患者（3.7%）发生了严重不良事件。这些严重不良事件均被认为与治疗无关。甲氨蝶呤组共有32名患者（29.6%）和安慰剂组26名患者（24.3%）至少经历了1次不良事件。总体不良事件的发生率在两组之间无显著差异。在甲氨蝶呤组中，有42人次（21名患者[19.4%]）出现了肝酶浓度升高至超过正常上限1.5倍的情况，而安慰剂组有31人次（10名患者[9.3%]）出现该情况（P = 0.03）。

丁长海教授点评

低剂量甲氨蝶呤是一种经济、有效且广泛用于治疗炎症性疾病的药物，常用剂量在每周10mg至25mg之间，考虑到安全性和有效性之间的平衡，我国通常推荐每周15mg的甲氨蝶呤用于治疗类风湿关节炎（RA）。在RA患者中，甲氨蝶呤治疗可使髌上囊的膝关节滑膜炎面积减少35%，并抑制滑膜组织中的炎症反应。然而，我们当前的随机临床试验并未观察到甲氨蝶呤在炎症性KOA中的缓解症状或减少滑膜炎的疗效。

该研究显示，在52周内，与安慰剂相比，每周剂量高达15mg的甲氨蝶呤并未显著改善患有KOA并伴有渗液-滑膜炎患者的VAS疼痛评分或渗液-滑膜炎面积。这一结果提示我们，尽管甲氨蝶呤在RA等炎症性关节炎中表现出色，但在KOA这一特定疾病中，其疗效可能并不如预期。渗液-滑膜炎的MRI表现虽为炎症表型标志，但KOA的病理机制如巨噬细胞极化状态、炎症细胞类型，可能与传统炎症性关节炎存在本质差异，所以导致甲氨蝶呤靶向失效。

总而言之，这一研究对于推动骨关节炎领域的临床实践和科研进展具有重要意义。一方面可以促使我们在临床实践中去重新审视和调整现有KOA的治疗策略；另一方面可以促使我们通过临床研究进一步探索KOA特异性的炎症通路，开发新型靶向药物。相信在不久的将来，我们一定能够找到更加有效、安全的治疗方法，为KOA患者带来更好的生活质量。

参考文献：

Zhu Z, Yu Q, Leng X, Xu J, Ren L, Wang K, Huang C, Pan Y, Zhao Y, Li T, Mei Y, Guan M, Li X, Zhang Z, Wu J, Chen Y, Qu Y, Zhu X, Liao Q, Wang Z, Liao Z, Xi Y, Deng W, Wang K, Zhu T, Zhang Y, Gao L, Zhou X, Han W, Ruan G, Zhang Y, Cao P, Gao P, Chen H, Dang Q, Cicuttini FM, Hunter DJ, Li Z, Zeng X, Ding C. Low-Dose Methotrexate for the Treatment of Inflammatory Knee Osteoarthritis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2025 Jun 2:e251359. doi: 10.1001/jamainternmed.2025.1359. Epub ahead of print. PMID: 40455462; PMCID: PMC12131170.

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来源：医脉通骨科一点号