摘要：近日，中国抗癌协会（CACA）组织了相关领域专家，在现有循证医学证据基础上，结合国内外指南和共识，制订了《恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南》（以下简称指南），希望对从事临床免疫治疗的医师有所助益，也希望能对患者的治疗选择提供全新的方案。

肿瘤患者究竟能不能接受细胞免疫治疗？官方指南来了！

近日，中国抗癌协会（CACA）组织了相关领域专家，在现有循证医学证据基础上，结合国内外指南和共识，制订了《恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南》（以下简称指南），希望对从事临床免疫治疗的医师有所助益，也希望能对患者的治疗选择提供全新的方案。

手术，放疗和化疗是癌症治疗的三大基石，可迅速清除大量的肿瘤细胞,降低体内肿瘤细胞负荷，但实际上任何一种单一疗法都无法彻底清除体内癌细胞。伴随着CAR-T、TIL、TCR-T疗法的获批上市以及在肿瘤研究中获得的显著疗效，细胞免疫疗法掀起了癌症治疗的一场革命，这种疗法理论上能持久清除残留在体内的少量的、播散的肿瘤细胞,且能提高机体因放、化疗而受损的免疫功能。

指南指出：“随着肿瘤治疗理念的变化，免疫治疗已经成为肿瘤综合治疗的第四种模式，并受到了越来越多的关注。虽然现在该治疗模式尚不能替代传统手段，但在提高手术、放化疗疗效以及延长患者生存期、改善生存质量方面已经受到了越来越多的认可。”因此,免疫疗法与常规三大疗法联合应用显示出互补的优势，这种综合性的治疗是目前肿瘤治疗理想的模式。全球肿瘤医生网医学部结合指南中列出的细胞免疫治疗技术和国内外的治疗进展为病友们总结如下：

一、CAR-T治疗技术

提到大名鼎鼎的CAR-T疗法几乎无人不知，它的研发成功，让人们看到了“治愈”癌症的希望。目前中美各上市的6款CAR-T疗法，总体缓解率能达到80%以上，这些治疗方法已经在血液肿瘤证实可以诱发显着反应，带来治愈的希望。

中美上市的CAR-T细胞疗法

01

CAR-T细胞在淋巴瘤中的应用

弥漫大B细胞淋巴瘤

目前，国内CAR-T治疗的适应证为经过二线及以上系统治疗的成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma，LBCL）患者。对标准一线免疫化疗治疗原发耐药或一线免疫化疗后12个月内复发的LBCL成人患者可尝试使用CAR-T治疗。axi-cel（阿基仑赛）可安全、高效地用于成人高危LBCL、经过一线标准方案2个疗程免疫化疗后PET评估阳性的患者[6]。

滤泡型淋巴瘤和边缘区淋巴瘤

CAR-T治疗复发/难治性（relapsed or refractory，R/R）滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）和边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphomas，MZL）患者中显示卓越疗效的同时也有非常好的安全性，可明显改善这类患者的预后和生存。目前，瑞基奥仑赛注射液已正式获批治疗R/R FL。

套细胞淋巴瘤

自体造血细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）是符合移植条件患者首选标准治疗；而至少对一种布鲁顿酪氨酸激酶（bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制剂治疗失败或不耐受的R/R套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）患者，优先选择CAR-T细胞治疗；CAR-T细胞治疗失败或不可行，则建议进行allo-HSCT。

慢性淋巴细胞白血病

对allo-HCT后复发慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者可考虑使用供者来源的CAR-T细胞，既可克服患者自身来源的CAR-T细胞功能缺陷，还可类似供者淋巴细胞输注的控瘤效果，而且在小样本的临床观察中未发现严重移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）的发生[7]。脐带血来源的异体CAR-NK细胞近年来在临床研究中也展示对CLL不错的疗效，且安全性良好。为克服CAR-T治疗后发生肿瘤抗原逃逸问题，可尝试使用CD19/CD20双靶点CAR-T细胞治疗。但是，这些治疗策略目前在CLL中的临床试验数据结果有限，有效性还有待更大样本证实。

霍奇金淋巴瘤

免疫检查点抑制剂、维布妥昔单抗、造血干细胞移植和常规化疗药物仍是临床治疗R/R霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）常见选择。目前，靶向CD30 CAR-T临床研究结果虽不令人满意，但随着研究深入及联合治疗探索，相信将来CAR-T在R/R HL仍有用武之地。

T细胞淋巴瘤

复发难治性T细胞淋巴瘤（T-cell lymphoma，TCL）的治疗仍以化疗、靶向治疗及造血干细胞移植为主。CAR-T细胞临床试验仍处于初步阶段。随着对免疫机制的深入了解和基因编辑技术的发展成熟，将寻找更加特异性的靶点，改进CAR-T细胞制备平台，设计出更高效、更安全的CAR-T细胞，相信CAR-T细胞免疫治疗未来会有更多的突破和发展。

02

CAR-T细胞在多发性骨髓中的应用

伊基奥仑赛注射液

伊基奥仑赛注射液（Equecabtagene Autoleucel Injection，福可苏®）全球首款全人源BCMA靶向CAR-T疗法！同时也是中国首个获批的BCMA CAR-T疗法！国家药品监督管理局（NMPA）于2023年6月30日批准其上市，用于复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的治疗。伊基奥仑赛1/2期临床研究数据显示，总缓解率（ORR）竟高达96.0%！

泽沃基奥仑赛

泽沃基奥仑赛（赛恺泽®，zevor-cel）是一款自体BCMA CAR-T细胞产品，它是我国第二款靶向BCMA的CAR-T细胞产品，同时也是我国第五款获批上市的CAR-T产品！用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。

西达基奥仑赛

2024年8月，西达基奥仑赛（cilta-cel，Carvykti，ciltacabtagene autoleucel），正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准（受理号：CXSS2200094），用于复发或难治性多发性骨髓瘤（既往接受过1种免疫调节剂+1种蛋白酶抑制剂）的治疗。值得一提的是，西达基奥仑赛是第6款在我国获批的CAR-T产品，同时也是首款获得FDA批准的国产CAR-T疗法！以及全球目前唯一获批用于多发性骨髓瘤二线治疗的BCMA靶向疗法！

03

CAR-T细胞在实体瘤中的应用

Claudin 18.2 CAR-T

Claudin（CLDN）蛋白，是一类跨膜紧密细胞连接蛋白。CLDN18.1在正常肺上皮中呈选择性表达，CLDN18.2仅在胃上皮细胞中表达。研究表明，CLDN18.2在胃癌、胰腺癌等肿瘤中呈高表达。基于其在肿瘤中的表达特点，CLDN18.2可能是治疗胃癌、胰腺癌等实体瘤的潜在靶点[8]。

目前，约有20余项靶向CLDN18.2的细胞治疗产品处于临床前或早期临床研究阶段，人源化靶向CLDN18.2的二代自体CAR-T细胞（CT041）已进入关键Ⅱ期临床研究阶段。目前在临床阶段探索的适应证主要以晚期消化系统肿瘤为主，如胃癌及胰腺癌。有临床数据披露的靶向CLDN18.2 CAR-T产品主要是CT041，是全球首个进入确证性Ⅱ期临床试验的靶向CLDN18.2细胞治疗产品。 相关阅读：疾病控制率96.1%!中国首创CLDN18.2CAR-T造福全球胃癌患者，见证完全缓解奇迹！

MSLN CAR-T

间皮素（mesothelin，MSLN）基因编码一种前蛋白，经蛋白水解后产生间皮素，间皮素是一种含糖磷脂酰肌醇（GPI）的细胞表面糖蛋白，通过GPI锚定在细胞膜表面。MSLN通过其GPI直接激活或与其受体CA125/MUC16相互作用，激活核因子κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号途径，通过促进肿瘤细胞增殖、局部浸润和转移以及抗凋亡，实现肿瘤恶性转化和侵袭性。

以MSLN为靶点的实体瘤的CAR-T细胞治疗，目前约有20项进入临床研究阶段，主要集中在Ⅰ/Ⅱ期，尚无进展到Ⅲ期的研究以及上市的药物[10]。临床研究适应证以间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌居多，其他还有胆管癌、肺癌和乳腺癌等。临床研究中药物使用模式为单药探索或联合免疫检查点信号调节，给药方式为静注或局部注射（胸膜腔注射，腹腔注射等），部分进行清淋预处理，也有部分研究探索非清淋预处理。总体而言，以MSLN为靶点的实体瘤CAR-T细胞治疗，经临床验证安全性良好，临床观察到一些初步疗效，但有待进一步研究。

GCC CAR-T

鸟苷酸环化酶C（guanylyl cyclase C，GCC/GUCY2C）属于受体鸟苷酸环化酶家族中一员，在胃肠道液体和离子稳态中起关键作用。近来研究发现，GUCY2C在原发性结直肠癌细胞呈稳定表达，而在转移性结直肠癌细胞中异常高表达，被认为是转移性结直肠癌特异性标志分子之一[11]。

以GUCY2C为靶点的实体瘤CAR-T细胞治疗，目前约有10项进入临床研究阶段，主要集中在Ⅰ/Ⅱ期，尚无进展到Ⅲ期的研究及上市药物。临床研究适应证以结直肠癌为主。

EpCAM CAR-T

上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecular，EpCAM）是一种糖基化Ⅰ型跨膜糖蛋白，参与调节癌细胞黏附、增殖、迁移、干性和上皮-间质转化（EMT）。在肿瘤组织中，EpCAM表达从基底层改变为在细胞膜表面均匀表达，使其能在细胞或抗体疗法中作为靶点。

目前，有多个靶向EpCAM的细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进入关键临床阶段或申请上市。目前在临床阶段主要探索的适应证以晚期消化系统肿瘤为主，如胃癌及结直肠癌[12]。

GPC3 CAR-T

磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3, GPC3）在调控细胞生长和分化方面起重要作用，与肝癌发生、发展密切相关。

目前，已有多个靶向GPC3细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进行关键临床阶段或申请上市。在临床阶段探索的适应证主要以肝细胞癌为主，其他包括脂肪肉瘤、肺癌、梅克尔（Merkel）细胞癌、横纹肌肉瘤、肾母细胞癌、胆管癌、卵黄囊瘤等。

ROR1 CAR-T

受体酪氨酸激酶样孤儿素受体1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1）是ROR受体家族一员，ROR1可通过介导非经典Wnt信号通路（non-canonical Wnt pathways）的信号传递，在多种生理过程发挥重要作用。作为Wnt5a的受体，ROR1参与激活瘤细胞NF-κB通路。ROR1在人正常组织中低表达或不表达，但在多种恶性肿瘤或组织中高表达。

目前，有多个靶向ROR1细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进入关键临床阶段或申请上市。适应证主要包括ROR1阳性血液肿瘤和实体瘤，包含非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、三阴性乳腺癌、CLL、MCL和ALL[13]。

中国患者如何寻求CAR-T疗法帮助？

除了上述指南中介绍的靶点，全球肿瘤医生网医学部将国内外多款CAR-T临床研究总结如下，主要针对下列靶点及癌种：

①GPC3：用于治疗肝癌;

②EGFＲvII：用于治疗头颈部肿瘤、神经胶质瘤等；

③PSMA：用于治疗前列腺癌等；

④Claudin18.2：用于治疗胃癌、胰腺癌等；

⑤GUCY2C：用于治疗结直肠癌；

⑥CEA：用于治疗肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌等；

⑦MUC-1：用于治疗肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌等；

⑧间皮素（mesothelin）：用于治疗间皮瘤、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌等；

⑨B7-H3：用于治疗神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、尤文肉瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤（DIPG）。

做过检测的患者，可立即查看检测报告，一旦发现存在上述癌种及相应靶点，可将治疗经历、近期病理及基因检测结果，提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估或了解详细的入排标准。

二、TCR-T细胞治疗技术在实体瘤中的应用

T细胞受体修饰的T（TCR-modified T-cell therapy，TCR-T）细胞基因修饰的T细胞治疗在实体瘤中显示独特优势，具肿瘤趋化性和靶向性，现全球有200多项主要针对实体瘤的TCR-T细胞临床试验，最常见的有恶性黑色素瘤、肉瘤、消化道恶性肿瘤、肺癌等。

2024年8月2日，美国FDA传来喜讯，用于治疗晚期滑膜肉瘤的TCR-T 细胞疗法 afamitresgene autoleucel (afami-cel) 正式获批上市，用于治疗已接受过化疗且患有某些 HLA 类型的晚期 MAGE-A4+ 滑膜肉瘤成人患者。同时也有了自己响当当的大名--TECELRA®，这是全球首款针对于实体肿瘤的TCR-T疗法，也是10多年来滑膜肉瘤迎来的第一个全新治疗选择，将为实体瘤开创治疗新纪元，具有里程碑式的意义。

目前，TCR-T细胞治疗靶点主要针对肿瘤-睾丸抗原家族如NY-ESO-1、MAGE-A3、MAGE-A4，还有肿瘤过表达抗原如CEA和肿瘤特异性抗原如HPV和HBV抗原等[13]。针对靶抗原既往已鉴定出HLA限制性特异性TCR序列，可通过外周血流式细胞术或PCR技术明确患者HLA分型，选择HLA和靶点同时匹配的患者制备个体化TCR-T细胞[14]。

肠癌胰腺癌--KRAS G12V TCR-T

目前，国内多家癌症中心启动TCR-T细胞疗法临床实验，针对多种晚期实体瘤进行临床招募。

年龄在18岁至75周岁，晚期复发的经病理学或组织学证实的胰腺癌及结直肠癌；

经研究者判断无可适用的治疗方案，或无法耐受目前可用的治疗方案；

经HLA-A分型确认含有HLA-A*02:01亚型且肿瘤PRAME 表达经IHC检测阳性；

经HLA分型确认含有HLA-A*11:01亚型且肿瘤KRAS G12V阳性；

依照RECIST 1.1标准，至少有一个可以进行影像学测量评估的肿瘤病灶。

肝癌--GPC3 CAR-T

LioCyx-M是一种全球首创的将经过修饰以表达 HBV 特异性 TCR 的自体 T 细胞用于肝细胞癌的 TCR-T疗法。这是一种通过转染编码 HBV 抗原特异性 TCR 的 mRNA 的自体 T 细胞疗法，经过改造的T细胞能够精准识别杀伤表达 HBV 的肿瘤细胞，已在临床实验中用于治疗 HBV 相关肝癌和肝移植后复发性 HBV 相关肝癌。（这款革命性的来疗法目前正在中国进行临床试验，已经有大量病友通过全球肿瘤医生网成功入组逆转病情，想申请的病友可以提交基因检测报告至医学部评估）

宫颈癌，头颈部鳞癌--HPV16 TCR-T

目前，中国多家生物公司自主研发了针对HPV 16靶点的TCR-T疗法，用于治疗HPV16阳性晚期宫颈癌、肛门癌和头颈部肿瘤。临床前研究数据表明，TCR-T细胞注射液具有良好的安全性和优异的抗肿瘤活性。

三、TIL疗法在实体瘤中的应用

“通常情况下，当你从癌症患者体内切除肿瘤后，就会把它扔掉。但研究表明，肿瘤中含有的淋巴细胞是黄金。你的身体已经在努力对抗这些癌症。我们只是在帮助它。”

1986年，免疫巨擘Rosenberg教授首次在一位晚期黑色素瘤患者手术切下的肿瘤组织中发现了天然的“抗癌法宝”--TIL细胞，几十年来，研究人员不断探索新型免疫疗法--TILs在实体瘤领域的治愈潜力。终于，经过35年的不懈努力，2024年2月16日，让所有癌症患者备受期待的免疫疗法新“王者”，全球首款TIL疗法- lifileucel（LN-144）获批上市，用于治疗晚期黑色素瘤，大名--Amtagvi！这是T细胞疗法一个备受期待的重要里程碑，为实体瘤治疗开启新纪元！

目前，TIL治疗的肿瘤类型主要是恶性黑色素瘤，其次是NSCLC、卵巢癌和头颈癌。TIL在转移性黑色素瘤和晚期宫颈癌中显示出较好临床疗效，NSCLC、结直肠癌和乳腺癌中也显示初步疗效[20]。由于肿瘤抗原突变的异质性，TIL细胞对实体瘤产生应答有所不同。与恶性黑色素瘤的TIL相比，其他肿瘤TIL的反应性较弱且功能较低。

宫颈癌最新的数据显示，客观缓解率（ORR）44%，完全缓解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高达85%。

肺癌最新的临床数据（2020AACR）显示，TIL疗法对于晚期肺癌可达到25%的总缓解率。

肉瘤首次公布的截止到2020年6月1日的数据显示，客观缓解率（ORR）达到33.3%。

卵巢癌的初步数据显示，结果显示，疾病控制率100%。一名患者获得了部分缓解，其他五名患者经历了长达12个月的疾病稳定期。

头颈癌：客观缓解率44.4%，87.5的患者肿瘤缩小。

乳腺癌：一半患者的肿瘤缩小达到客观缓解，包括1名完全缓解（现在持续超过 5.5 年！

值得国内病友振奋的是，中国成功研发创新型TIL疗法，与美国上市的AMTAGVI™（Lifileucel）不同，所有患者仅需入住普通病房即可接受治疗，TIL细胞回输前无需接受高强度非清髓性清淋预处理，TIL细胞回输后无需输注任何剂量的IL-2。简化后的临床方案仍可保证TIL细胞在患者体内有效增殖，极大避免AMTAGVI™黑框警告相关不良反应（如：治疗相关死亡事件、持续性严重细胞减少症、严重感染、心肺功能和肾功能损伤等）发生风险，大幅提高TIL疗法安全性、便捷性及可及性。

申请国研TIL疗法好消息是，目前国研TIL疗法针对晚期实体瘤的临床试验仍在进行中，很多患者已通过全球肿瘤医生网成功入组。

主要入组条件

四、CIK在肿瘤治疗中的应用

细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cells，CIK）疗法由于细胞来源易于获取和强大的控瘤活性，已在肿瘤免疫治疗中广泛应用。CIK疗法常与其他治疗手段联用，如联合放化疗、射频消融、免疫检查点抑制剂治疗等。放化疗、射频消融可诱导稳定的肿瘤特异性T细胞反应，可进一步增强肿瘤特异性免疫反应，免疫检查点抑制剂治疗可有效打破抑制性的肿瘤微环境，联合应用CIK细胞可有效抑制肿瘤细胞生长，甚至杀灭肿瘤，且CIK细胞的抗肿瘤效应对机体无显著毒副反应，在无法确定肿瘤特异性抗原或对抗原了解相对较少情况下，应用CIK细胞作为肿瘤放化疗和术后辅助治疗有重要意义。

多发性骨髓瘤

硼替佐米+地塞米松+沙利度胺（BDT）方案是治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者最常用化疗方案之一。DC具有很高的抗原识别和递呈能力，CIK细胞联合DC已被证明在临床前和临床实践中具有良好的控瘤效果。一项Meta分析结果显示，与单独BDT方案相比，DC-CIK过继免疫细胞联合BDT方案患者疾病缓解率显著提高，血清中CD4+、CD4+/CD8+水平也显著上升，MM患者采取DC-CIK过继免疫细胞联合BDT治疗可改善免疫功能及生存质量。

白血病

由于免疫系统在监控及杀伤肿瘤细胞方面发挥重要作用，当化疗和骨髓移植对白血病患者无效时，免疫细胞治疗（如CIK细胞）作为一种替代疗法取得了一定疗效。目前，以CIK疗法作为化疗或造血干细胞移植（hemapoietic stem cell transplantation，HSCT）的补充已用于临床研究。研究表明，CIK与DC细胞联用治疗白血病，不良反应少，并发症程度轻，是治疗异基因造血干细胞移植后复发急性髓系白血病（AML）的安全、有效方法[26]。

淋巴瘤

CIK治疗淋巴瘤的临床研究较少，研究报道，一例复发难治性滤泡性淋巴瘤患者经多次化疗后未能获得有效缓解，行异体CIK细胞输注治疗后，患者获得了较长时间完全缓解，并伴随症状改善，生存期延长[27]。关于DC-CIK细胞治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤临床研究也提示，该疗法能增加患者外周血淋巴细胞绝对计数，提高机体细胞免疫功能，改善生存质量[28]。

食管癌

与单用化疗相比，CIK/DC-CIK细胞联合化疗可增强食管癌（esophagus cancer，EC）患者的免疫功能进而提高疗效。在老年EC中DC-CIK细胞联合调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的短期疗效优于单独IMRT，生存质量和生存期得到明显改善。最新研究表明在早期食管鳞癌中，CIK细胞组总生存期和无进展生存期均明显高于对照组[29]。

肝癌

肝癌术后应用CIK细胞治疗,患者术后复发率降低，CIK细胞治疗后患者首次复发的时间延长，且无严重不良反应[30]。

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）中，更新了众多新的肝癌治疗方案，其中针对肝癌术后的患者，指南的Ⅱ级推荐中纳入了CIK细胞疗法。

这项推荐是基于一项大型的包含 8 项随机对照研究的荟萃分析积极结果。在这8项随机临床试验中共纳入了1038 名参与者。

与对照组相比，CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）治疗组可降低肝细胞癌患者1年、3年复发率，提高1-5年总生存率，但是，未能影响 5 年复发率和 6 年总生存率。因此，细胞因子诱导的杀伤细胞辅助治疗在提高肝细胞癌患者的早期和长期疗效方面发挥了有利作用。

胰腺癌

替吉奥（S-1）是一种口服药物，由替加氟（FT）、吉莫斯特（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）按1.0∶0.4∶1.0摩尔浓度比组合而成，研究显示与单用S-1药物组相比，S-1联合CIK细胞治疗可显著降低血清CA-199水平，非血液学毒性、疲劳和非感染性发热发生率显著降低。在吉西他滨难治性晚期胰腺癌患者的二线治疗中，S-1联合CIK方案耐受性良好[31]。另有一项在吉西他滨难治性晚期胰腺癌患者的Ⅱ期临床试验中也发现CIK细胞治疗可有效改善患者生存质量[32]。

胃肠肿瘤

研究表明CIK/DC-CIK细胞联合化疗可显著延长晚期胃肠肿瘤患者总生存期、无进展生存期，提高生存质量，且无严重不良反应，提示CIK/DC-CIK细胞联合化疗安全性好，是晚期胃肠肿瘤患者延长生存期、提高生存质量的可行选择[33-35]。 相关阅读：细胞疗法助力“逆天改命”：晚期肠癌肝转移患者实现40个月无疾病生存

肾癌

研究表明，联合应用抗PD-1和CIK细胞治疗既往靶向治疗无效的转移性肾透明细胞癌（mRCC）安全有效。即使在长期停药后，仍有高CR率和长期DFS[36]。自体肿瘤裂解物脉冲树突状细胞与细胞因子诱导杀伤细胞（Ag-DC-CIK）的免疫治疗降低了术后RCC患者疾病进展和复发风险[37]。

膀胱癌

膀胱癌患者经DC-CIK治疗后患者T细胞表型比例恢复、TCR库的多样性增加、ctDNA减少且无复发生存期延长[38]。

肺癌

程序性死亡受体-1（programmed death 1，PD-1）阻断抗体pembrolizumab或nivolumab联合或不联合自体CIK细胞输注治疗晚期非小细胞肺癌患者，联合治疗显著增加CD3+CD56+CD16+T细胞，单独使用PD-1阻断抗体显著增加骨髓来源的抑制细胞。虽然联合后血清IL-4水平下调，但IFN-γ水平无改变，显示PD-1单抗联合CIK治疗方案安全有效[39-40]。

乳腺癌

DC-CIK联合化疗能显著提高乳腺癌患者的CR、PR和ORR，但安全性无显著差异。乳腺癌患者接受DC-CIK联合化疗方案和单独接受化疗的患者在白细胞减少、血小板减少、脱发、恶心/呕吐、肝脏并发症和神经系统并发症的发生率方面无差异[41]。

鼻咽癌

CIK细胞与卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）联合应用（CIK+卡瑞利珠单抗+安罗替尼）后患者的免疫指标显著提高，复发和转移率降低，且2年生存率更高[42]。表明CIK细胞具有强大的抗肿瘤作用，通过有效杀死肿瘤细胞、增强免疫功能并与其他治疗手段形成协同作用，改善患者预后。

五、NK细胞治疗技术

大约 50 年前，研究人员发现人体内存在的NK 细胞可以在大多数组织中防御肿瘤，是免疫系统的第一道防线。一旦发现癌细胞，会迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。与T细胞不同，它们直接检测并摧毁受感染和恶性细胞，而不必被激活或“训练”以对癌细胞作出反应。因此是集功效，安全性和相对易用性为一体理想细胞疗法之一。

01

NK细胞在造血细胞移植中的应用

指南指出：对非清髓性化疗后未进行HCT的AML患者输注半相合自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）细胞，有患者出现供体NK细胞扩增和诱导完全血液学缓解，表明半相合NK细胞可在患者体内存活和增殖，并可单独使用或作为HCT辅助治疗手段[43]。

供体NK细胞介导同种异体反应可通过移植物抗白血病（graft versus leukemia，GVL）效应杀死瘤细胞，通过消融受体T细胞促进移植，并通过消耗受体抗原提呈细胞和产生IL-10来预防GVHD[44]。所以NK细胞在HCT前输注安全可行，NK细胞转移也可作为转入HCT的桥梁，有助于减轻疾病负担，使患者符合HCT条件。

02

NK细胞在非造血细胞移植中的应用

由于HCT局限性使其不能适用于所有患者，NK细胞也可在血液肿瘤中单独使用。同种异体NK细胞过继回输联合化疗有助于AML患者进一步缓解，微小残留病灶减少，长期复发率降低。

03

CAR-NK细胞在学业肿瘤中的应用

目前临床应用CAR-NK细胞进行治疗研究较少，在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，在注射CAR-NK细胞后30天内，迅速出现控瘤反应，回输后CAR-NK细胞在患者体内低水平持续存在至少12个月[45]。

04

NK细胞在实体瘤中的应用

同种异体NK细胞联合化疗+抗GD2单抗在儿童复发/难治性神经母细胞瘤临床研究中，同种异体NK细胞治疗联合抗GD2单抗的安全性强，NK细胞在较高剂量下具更好抗神经母细胞瘤活性，具有很好临床应用潜能，但仍需进一步证实[46]。

05

基于NK瘤细胞系的临床应用

基于NK-92细胞系易于培养和扩增的特性，一些研究者也将其应用于临床治疗难治性和耐药的肿瘤，在剂量递增实验中，所有患者对回输剂量耐受，未见严重不良反应，3例晚期肺癌耐药患者出现控瘤应答，清除肿瘤转移灶。

06

CAR-NK在实体瘤中的临床应用

在CAR-NK细胞治疗实体瘤临床研究中，将NK细胞受体NKG2D胞外结构域与DAP12融合，采用RNA电穿孔的方法构建CAR来改善NK细胞肿瘤反应，降低了临床应用风险。在NK细胞治疗实体瘤的临床研究中，NK细胞治疗具有良好安全性，初步结果发现治疗效果可能与细胞剂量有关，目前在临床上应用包括难治性和转移性肺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌[47]。

最后我们回到文章的主题，癌症患者究竟许需要做细胞免疫治疗？

癌症治疗从来都不是一种疗法就能大功告成的，需要多种治疗手段的联合治疗，手术、放疗和化疗的三大中流砥柱地位无人能撼动，但是这三大传统疗法并未带来所有癌症的治愈希望！因此，靶向药、免疫治疗和细胞治疗接连问世，来弥补传统疗法的不足。

所以最好的癌症治疗就是综合治疗。肿瘤的治疗一定是依托于权威医院及权威专家的正规治疗，在采取常规治疗手段（手术、放疗、化疗）治疗后，根据自身的经济情况，辅助细胞免疫治疗技术等综合疗法，达到巩固治疗，预防复发，提高生活治疗，延长生存期的目的。希望大家都能在合理的治疗下获得更大的生存获益。

参考文献：http://www.cjco.cn/article/doi/10.12354/j.issn.1000-8179.2024.20241096

来源：全球肿瘤医生网