摘要：心脏病仍然是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，尤其是心力衰竭（heart failure, HF），其治疗手段有限，许多患者最终只能依赖心脏移植。然而，供体心脏的严重短缺使得移植成为一项可望而不可及的治疗选择。因此，如何修复受损的心肌，恢复心脏的正常功能

引言

心脏病仍然是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，尤其是心力衰竭（heart failure, HF），其治疗手段有限，许多患者最终只能依赖心脏移植。然而，供体心脏的严重短缺使得移植成为一项可望而不可及的治疗选择。因此，如何修复受损的心肌，恢复心脏的正常功能，成为了心血管医学领域最具挑战性的问题之一。近年来，随着再生医学（regenerative medicine）和生物工程技术（bioengineering）的快速发展，研究人员开始探索利用工程化心肌（engineered heart muscle, EHM）移植来修复衰竭的心脏，为心脏病患者带来新的希望。

1月29日Nature的研究报道“Engineered heart muscle allografts for heart repair in primates and humans”，通过诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）分化出功能性心肌细胞（cardiomyocytes, CMs）和基质细胞（stromal cells, StCs），并利用这些细胞构建工程化心肌移植物（EHM allografts），成功在恒河猴（rhesus macaques）的慢性心力衰竭模型中实现了长期移植物存留，并显著增强了目标心室壁的收缩功能。更重要的是，该研究在大动物实验的基础上，还将这一创新疗法推进到了人类临床试验，成功在一名晚期心力衰竭患者中完成了首例移植，提供了直接的人体证据，证明EHM在心肌再生中的可行性和安全性。

这一突破性的研究不仅验证了EHM移植物能够在大动物和人类心脏中长期存活、增强心肌功能，而且表明其在适当的免疫抑制条件下不会引发严重的副作用，如心律失常（arrhythmia）或肿瘤生长（tumor growth），为未来的临床推广奠定了坚实的基础。这项研究的成功，不仅为心力衰竭患者提供了一种潜在的替代疗法，也象征着再生医学迈向临床应用的又一步跨越。未来，随着免疫耐受、血管化（vascularization）以及细胞成熟度等关键问题的进一步优化，EHM疗法有望成为心力衰竭治疗领域的一场革命。

心脏是人体的“发动机”，每分每秒都在为身体输送氧气和养分。然而，当心脏功能衰退，无法有效泵血时，就会导致心力衰竭（heart failure, HF）。据统计，全球约有超过6,400万名心力衰竭患者，每年仍在持续增长。心力衰竭不仅影响患者的生活质量，还显著提高了死亡率，即使在接受标准药物和器械治疗的情况下，五年生存率仍然较低。

当前的心力衰竭治疗手段主要包括药物治疗、机械辅助装置（如左心室辅助装置，LVADs）、心脏再同步治疗（CRT），以及在终末期患者中进行心脏移植（heart transplantation）。然而，这些方法各有局限。药物和机械装置只能缓解症状，无法真正修复受损的心肌组织。心脏移植虽然能够从根本上恢复心脏功能，但面临着两个核心问题：

供体短缺——每年全球只有极少数患者能够获得合适的供体心脏。

免疫排斥——即使成功移植，患者仍需终身服用免疫抑制药物，以降低移植物排斥的风险。

因此，研究人员一直在探索一种既能修复受损心肌、又能避免传统治疗弊端的创新疗法。

心脏移植被认为是治疗终末期心力衰竭的“金标准”，但现实远比理想残酷。全球每年有数百万患者等待移植，但可供使用的心脏资源极度匮乏。例如，在美国，每年等待心脏移植的患者超过4,000人，但仅有约3,500例手术能够完成，而在其他国家，等待移植的时间可能更长，成功的概率也更低。即便幸运获得移植机会，供体心脏的质量、手术的复杂性以及术后免疫排斥等问题，仍然让移植患者面临巨大的挑战。

在这样的背景下，再生医学（regenerative medicine）被寄予厚望。研究人员设想，如果能够利用患者自身或其他来源的细胞，构建人工心肌组织，并将其移植到受损的心脏中，那么就可以绕过供体短缺的瓶颈，同时减少免疫排斥的风险。这种方法不仅能弥补传统心力衰竭治疗的不足，还可能彻底改变整个心血管治疗的格局。

再生医学是一种利用细胞、基因或生物材料来修复或替换受损组织的前沿技术。在心血管领域，研究人员正尝试使用干细胞（stem cells）和组织工程技术（tissue engineering）来培育新生心肌，以填补心力衰竭患者的心脏损伤。其中，工程化心肌（Engineered Heart Muscle, EHM）成为了一项极具潜力的创新技术。

工程化心肌的核心理念是通过诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs），诱导其分化成心肌细胞（cardiomyocytes, CMs），再结合支持细胞（stromal cells, StCs）及生物支架，构建出类似天然心肌的“人造心脏组织”。这些组织不仅能像正常心肌那样跳动，还能被移植到患者心脏上，与宿主组织融合，从而修复受损区域。

工程化心肌（Engineered Heart Muscle, EHM）的基本理念是利用干细胞技术和组织工程，在实验室里制造具备自律跳动能力的心肌组织，并将其移植到患者心脏中，以恢复受损区域的功能。这项技术的突破，使得“用实验室培养的心肌来修补心脏”成为现实，而不再是科幻小说中的想象。

在该研究中，研究人员使用诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs），结合基质细胞（stromal cells, StCs）和生物材料，制造出可供移植的EHM。通过动物实验，他们证明了这些移植物不仅能够长期存活，还能与宿主心脏融合，并显著增强心肌收缩功能。

EHM技术的成功，离不开诱导多能干细胞（iPSCs）的突破。iPSCs是一种由成熟体细胞（如皮肤或血液细胞）重编程而来的干细胞，它们可以分化为人体的各种细胞类型，包括心肌细胞（CMs）。这一技术的最大优势在于，它绕开了伦理争议，同时还可以制造“个性化”心肌组织，减少免疫排斥反应的风险。

在该研究中，研究人员采用了iPSCs来生成大量高质量的心肌细胞。这些细胞的特点包括：

节律性跳动：iPSCs衍生的心肌细胞能够自主产生电信号，使移植后的EHM能够真正发挥功能，而不仅仅是填补心脏的缺损。

同步收缩：通过优化细胞培养条件，这些心肌细胞可以像天然心脏组织那样协同收缩，增强心脏的泵血能力。

长期存活：实验表明，在恒河猴的心脏中，这些移植物不仅存活超过12周，还能持续增强心室收缩功能，提供了长期修复的可能性。

此外，研究人员发现，与传统的心肌修复手段相比，EHM技术在细胞存活率、组织整合性和功能恢复方面均表现更优。

仅仅制造出心肌细胞是不够的，要让它们发挥作用，还需要借助组织工程技术（tissue engineering），让细胞形成类似天然心脏的结构，并具备相应的功能。EHM的构建涉及多个关键步骤：

细胞组合优化：在该研究中，研究人员发现，单独移植心肌细胞并不能有效改善心脏功能，因为这些细胞很难在宿主体内长期存活。因此，他们采用了心肌细胞（CMs）+基质细胞（StCs）的组合，借助基质细胞提供必要的生长因子和支持结构，显著提高了EHM的存活率和功能表现。

三维组织构建：研究人员利用先进的生物工程方法，使心肌细胞在生物支架（biomaterial scaffolds）或水凝胶（hydrogels）的支持下，形成三维组织结构。这种类似天然心肌的三维排列，使得EHM在移植后能够更好地与宿主心脏融合，并发挥功能。

电生理同步化：心脏的正常跳动依赖于心肌细胞的同步收缩，而如果移植的EHM不能与宿主心脏同步，则可能引发心律失常（arrhythmia）。研究人员通过调控离子通道蛋白的表达，使移植物能够快速适应宿主的电信号节律，从而避免心律失常的发生。

血管化（vascularization）：心脏是一种高代谢器官，移植物必须能够迅速建立血液供应，否则将无法长期存活。在该研究中，研究人员观察到，在恒河猴模型中，移植的EHM能够与宿主心脏的血管网络建立连接，从而提供足够的营养和氧气，确保移植物的长期存活和功能发挥。

该研究的成果不仅验证了EHM的可行性，还在动物模型和首例人体实验中取得了成功。这表明，未来的心力衰竭治疗或许不再依赖供体心脏，而是可以通过“再生心脏组织”来直接修复受损区域。

然而，EHM要真正走向临床，还需要解决多个挑战：

提高细胞成熟度：目前实验室培养的心肌细胞在功能上仍与成年心肌细胞存在一定差距，如何让它们更接近真实心脏组织仍是研究热点。

优化血管化：确保移植物能迅速建立稳定的血液供应，提高长期存活率。

减少免疫排斥：尽管iPSCs来源的EHM可以个性化定制，但仍可能引发宿主的免疫反应，需要优化免疫抑制策略。

在再生医学研究中，研究人员往往会先在小鼠等啮齿类动物上进行初步实验，但小鼠的心脏生理、免疫系统以及心律调控机制与人类存在较大差异。因此，当EHM技术在小鼠实验中取得成功后，研究人员需要进一步验证其在更接近人类的动物模型中的有效性和安全性。

该研究选择了恒河猴（rhesus macaques）作为研究对象，这一决定基于以下几个重要因素：

与人类心脏的高度相似性：恒河猴的心脏解剖结构、心律调控方式以及血流动力学特征都更接近人类。

免疫系统的相似性：与小鼠相比，恒河猴的免疫反应更接近人类，使其成为研究异体细胞移植排斥反应的理想模型。

心力衰竭模型的稳定性：研究人员通过左前降支冠状动脉结扎（LAD ligation）诱导恒河猴发生慢性心力衰竭，从而模拟人类患者的病理状态。这种模型能够更准确地评估EHM移植物在受损心脏中的长期表现。

从小鼠到灵长类动物的跨越，不仅意味着EHM技术正在向临床应用迈进，也大幅提高了实验结果对人类的参考价值。

该部分描述了从恒河猴诱导多能干细胞（iPSCs）开始，如何分化生成心肌细胞（CMs）和基质细胞（StCs），并最终构建EHM。具体流程如下：

干细胞分化：研究人员首先使用中胚层诱导（mesoderm induction）策略，使恒河猴iPSCs向心肌细胞（CMs）和基质细胞（StCs）分化。第10天和第22天，研究人员使用免疫荧光染色检测心肌细胞中肌节肌动蛋白（sarcomeric actinin, ACTN2，绿色）的表达，确认其心肌表型。第20天，通过表皮-间充质转分化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）诱导，促进基质细胞（StCs）的形成，并通过波形蛋白（vimentin, VIM，绿色）染色进一步确认。

EHM的构建：研究人员将分化后的心肌细胞（CMs）和基质细胞（StCs）嵌入I型牛胶原水凝胶（bovine collagen type I hydrogels），并铸造成特定形态的支架，以培养形成EHM。EHM的两种培养模式：环状EHM（450 µL体积）：用于收缩功能测试，评估其生理特性。贴片状EHM（8 mL体积）：用于恒河猴心脏移植实验，评估其在活体内的表现。

此外，该研究还采用相同的实验流程构建了人类EHM，以便在后续试验中进行比较分析。

该部分使用流式细胞术（flow cytometry）对EHM的细胞成分进行了定量分析，比较了人类EHM（n=18）和恒河猴EHM（n=4）的细胞组成：心肌细胞（CMs）：ACTN2+；基质细胞（StCs）：VIM+/ACTN2−。结果发现：人类EHM和恒河猴EHM在细胞比例上具有一定相似性，但仍存在一定程度的变异。

来源：生物探索